2009年美国糖尿病学会(ADA)将Banting科学成就奖颁给了美国科罗拉多大学巴巴拉·戴维斯儿童糖尿病中心教授，作为1型糖尿病(T1DM)研究的开拓者和先驱，他阐明了T1DM是一种自身免疫性疾病，并根据其分子免疫学机制描绘了T1DM的自然病程，为目前的临床诊断和防治提供了依据(本文中T1DM均指1A型糖尿病，即自身免疫糖尿病)。

Eisenbarth的Banting Lecture以“T1DM未了的征程——从分子机制到防治”为题目，围绕T1DM自然病程进展，介绍了自身免疫糖尿病的发病机制，尤其是HLA基因遗传易感性和胰岛自身抗体在发病中的作用，以及目前T1DM早期预测和防治的临床研究新进展。

虽然目前T1DM是一种自身免疫性疾病的观点被广泛接受，但最初大多数内分泌学家并不这样认为，当时最流行的观点认为只有10%的T1DM是自身免疫导致的，其他更多可能的原因被认为是一种急性病毒感染。Eisenbarth在开始他的研究之时，并不盲目相信没有研究数据支持的科学教条。他于1986年(发表在新英格兰杂志)提出了T1DM自然病程进展的6个阶段，即遗传易感、环境诱发、胰岛自身免疫、胰岛功能损伤、临床糖尿病和胰岛功能衰竭，一直延用到至今，因此Eisenbarth对T1DM发病机制的认识和理解做出了重大贡献。

T1DM的发生是一种进行性的自身免疫过程伴胰岛功能的持续下降，主要发生在遗传易感人群，某种尚不明确的环境因素(诱因)启动了针对胰岛的特异性自身免疫过程，胰岛特异性自身反应T细胞是导致胰岛功能损伤的直接原因，多种自身抗体的产生是胰岛损伤导致胰岛细胞内抗原暴露的结果，随着病程进展最终胰岛功能完全丧失。本文重点就Eisenbarth提出的T1DM自然病程做简要的解读。

一、遗传易感?

多数T1DM是一种与HLA 基因连锁的多基因性疾病，也可见罕见的单基因遗传病所致。HLA-DR和DQ等位基因是最主要的决定因素，胰岛素基因的多态性其次，第三位是淋巴细胞特异性磷酸酶(PTPN22)基因，还有其他如CTLA-4等许多基因涉及，但是它们在预测糖尿病风险上的作用相当小，一般认为它们对疾病无预测作用。

HLA DR3/4-DQ8(DQ8即DQA1*0301，DQB1*0302)是T1DM高危基因型(在丹佛儿童中占2.4%)，超过30%的该基因型儿童将发展为T1DM，如结合DP等位基因情况，20%具有该基因型的普通儿童将出现针对胰岛的自身免疫，而带有该基因型的T1DM患者的同胞发病的可能性高达80%。?

HLA-DR和DQ位点与T1DM的易感性和保护性都有很强的相关性。其中HLA-DQ位点编码的异二聚体分子由两条链(α和β)组成，参与CD4+T细胞的免疫识别和抗原递呈。DQ位点等位基因可能是易感性的，也可能是保护性的，程度可受DR等位基因的影响，具有连锁不平衡性。例如DR3-DQ2(DQB1*0201)和DR4-DQ8(DQB1*0302)基因型与疾病的易感性相关，而DQB1*0602等位基因则具有明显的保护性。除此之外，还有两种具有强保护性的单倍型，分别是DRB*1401，DQA1*0101，DQB1*0503和DRB1*0701，DQA1*0201，DQB1*0303。

Baschal最近发现，在具有DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302基因型、父母或同胞患有T1DM的儿童，如果没有保护性等位基因DPB1*0402和/或DRB1*0403的存在，出现持续性抗胰岛自身抗体的风险为55%，而如果有一种上述保护性基因，则表达抗胰岛自身抗体的风险为0，对于具有该基因型且无T1DM亲属的儿童，发展为胰岛自身免疫的风险为20%[1]。

中国人T1DM的HLA基因易感基因与其他人种不完全相同，张晓梅等[2]的荟萃分析显示，在DQ位点，DQA1*0301，DQA1*0501，DQB1*0201，DQB1*0302是易感等位基因，在DR位点，DRB1*04，DRB1*0301，DRB1*0901是易感等位基因。

其他MHC以及MHC关联位点也可增加糖尿病的风险[3~7]。T1DM患者的同胞较T1DM患者的儿女患有T1DM的风险更高，尽管同胞和儿女一样都与T1DM先证者拥有一半相同的基因。原因是，同胞与先证者可有两个完全一致的HLA单倍型，而子女只能从患病父母遗传下来一个HLA单倍型。此外对于一个特定的单倍型(如高风险的DR3/DR4-DQ8)，子女可以从父母完全遗传这个单倍型，也可能不遗传。因此在第6号染色体两个拷贝的MHC区域，DR、DQ基因的多态性与非DR、DQ基因复杂的联锁关系，可能增加同胞的患病风险达80%[8]。?

二、环境诱发?

不论是T1DM高发病率国家还是低发病率国家，全世界T1DM发病率平均每年增加3%，尽管T1DM在中国的发病率较低，但其增加的幅度相对较高，达到7.4%，位居被调查的37个国家的第4位[9]，发病率的增加提示环境因素起重要作用。在遗传易感的背景下，某种环境因素的诱发被认为在T1DM发病机制有决定性作用。主要环境因素包括病毒感染(如先天性风疹和肠道病毒，尤其是柯萨奇B病毒)、饮食(如牛奶、谷物纤维、牛奶中的胰岛素、维生素D或不饱和脂肪酸omega?3缺乏)。另有一个假说认为发病率增加的可能原因是儿童时期感染的缺乏。所有T1DM发病机制的病毒学研究结果存在着矛盾，这些研究并不能最终证明环境因素在诱发遗传和非遗传易感个体发生T1DM中的无可争议的作用。?

对于具有T1DM高危HLA基因型的人群，一二种自身抗体的出现可以预测T1DM的发生发展，尽管致病性T淋巴细胞是T1DM的主要发病原因，但自身抗体的检测可预测疾病的进展。致病性自身反应性T淋巴细胞的检测已有进展，尤其是CD8 T细胞的检测，但T细胞检测尚需要进一步质控技术的完善和更多的临床研究。对有T1DM家族史的人，根据HLA基因型和自身抗体的检测可以充分预测T1DM的发生，有助于早期诊断和治疗以减少危及生命的酮症酸中毒的发生。?

三、胰岛自身免疫?

许多自身免疫性疾病(如T1DM)的共同特点是存在针对多种自身抗原的体液及T细胞免疫应答。已发现多种T1DM自身免疫应答相关的分子靶位，包括胰岛素、GAD、IA-2，以及新近发现的锌转运体ZnT8(SLC30A8)[10]。胰岛β细胞锌转运体ZnT8(SLC30A8)是一种新近发现的主要的自身抗原。这一转运体作为自身抗原被发现是由于它特异性的表达在胰岛β细胞上，并与胰岛素分泌途径的调节相关。ZnT8促进Zn2+从细胞浆向胰岛素分泌颗粒内转运，并有助于Zn2+在颗粒腔内浓缩，使Zn2+参与胰岛素六聚体的形成。

现在主要通过4种胰岛特异性自身抗体，即胰岛素、GAD65、IA-2(ICA512)和ZnT8自身抗体预测T1DM(自身免疫)糖尿病的发生，4种自身抗体中≥2种为阳性提示高危[11]。T1DM进程中的自身免疫一直从疾病的初始激活到其慢性状态都存在，T细胞和自身抗体所靶定的胰岛自身抗原数目常随病程进展有所增加[12]，这一现象称作“表位扩展”，因此，在同一个患者有多种自身抗体或多种抗原特异性T细胞存在。

大量研究显示T1DM的发展速度是由致病性T细胞和调节性T细胞之间的平衡所决定。重要的是，可能存在初始的针对某一种自身抗原的自身反应性T细胞，随后导致针对多种自身抗原的自身反应性T细胞产生，加重胰岛损伤，导致临床糖尿病的发生。可能的T细胞靶抗原有胰岛素、GAD65、IA-2、Phogrin、IGRP、ppIAPP和GFAP等。Eisenbarth等的研究显示敲除小鼠胰岛素基因，再转入β链16位丙氨酸替代酪氨酸的胰岛素基因可以降低自身免疫糖尿病的发生，提示胰岛素也是致病性自身反应T细胞的主要靶抗原之一[13]。

四、胰岛功能损伤?

也称为进行性代谢异常期，血糖不升高或升高的幅度没有达到临床糖尿病的诊断标准。在这期间可无或有糖调节受损，但持续的时间短于2型糖尿病(T2DM)。T1DM是慢性的自身免疫过程，如果有精确的胰岛自身抗体检测方法，就可以应用多种参数详细分隔糖代谢异常(胰岛功能衰竭)的不同时期，并预测糖尿病的进展。对于出现临床糖尿病之前的自身免疫糖尿病(由于自身抗体阳性而被识别)患者应用静脉葡萄糖试验，可以发现第一时相的缺失[14]，同样采用口服葡萄糖试验，也可以发现2hPG异常[15,16]，患儿通常在糖尿病诊断之前，HbA1c在正常范围内缓慢升高。

五、临床糖尿病?

随着自身反应T细胞对β细胞攻击的进展，胰岛功能逐渐丧失，但在此期间β细胞复制或新生能力的增加可以减慢糖尿病的进程，这也是“蜜月期”的成因，当约50%以上的β细胞损伤时临床糖尿病出现。在NOD小鼠中证实，出现显性糖尿病时运用免疫治疗，β细胞的功能可以得到一定程度的恢复。不幸的是在人类β细胞复制和新生能力相对较弱。了解人胰岛β细胞复制能力的极限以及从胰岛干细胞到成熟胰岛β细胞的方法，将为胰岛β细胞的替代治疗提供重要的途径。Joslin糖尿病中心进行的一项研究显示，部分50多年病史的T1DM患者仍然表达少量的C肽[17]。

六、胰岛功能衰竭?

大多数病程较长的T1DM患者将最终完全丧失胰岛功能，胰岛的生理结构也会完全消失，而由此产生的β细胞功能衰竭正是脆性糖尿病血糖波动幅度很大的原因。在此阶段胰岛移植可能是最好的选择，但存在复发自身免疫糖尿病的危险。?

总之，对T1DM自然病程的理解，也是对自身免疫过程和胰岛功能衰竭进程的了解，在这个过程中的一些细节问题尚不清楚，尤其是启动诱发因素。疾病的进程一旦触发(如出现≥2种胰岛自身抗体)，几乎没有人能够逃脱胰岛功能的完全破坏。目前仍然在进行着一些临床和基础研究，试图填补自然病程中的一些知识空白，这将有助于探寻预测和特异性免疫治疗T1DM的理想方法。