新生儿糖尿病(NDM)以严重的代谢紊乱为表现，是一组异质性的单基因遗传病。本文就NDM的临床特征进行概述，并回顾该病的遗传学基础，以及基于遗传学改变的诊疗进展。

一、新生儿糖尿病的定义和临床特征?

NDM少见，表现为严重的代谢紊乱，以胰岛素分泌不足和高血糖为特征。国外报道发病率是40万分之一[1]。国内尚无相关数据。按照疾病转归的不同可分为两大类：暂时性新生儿糖尿病(TNDM)和永久性新生儿糖尿病(PNDM);TNDM占50%~60%，大部分在1年内缓解。和TNDM相比，PNDM较少见，患者起病的年龄较晚，宫内发育迟缓及低出生体重所占比例较小，但病情较重，更容易发生酮症。此外，PNDM患儿还常伴有其他系统的损害，形成一些少见的临床综合征。这两者最根本的区别是遗传学基础的不一致。

二、新生儿糖尿病的分子遗传学特征?

虽然NDM发病年龄非常小，但通常和经典的1型糖尿病无关[1]，而是一组异质性的单基因遗传病。目前所发现的致病基因多和胰岛素的分泌缺陷、β细胞的功能障碍相关。?

1.TNDM的基因异常?

TNDM患儿最常见的遗传学改变是6号染色体的异常。Flanagan等[2]对97例TNDM患儿的遗传学检查发现69名患儿的6q24存在异常。主要是6q24上的父源性印记基因的过表达[1]。少部分是6q24上来源于母系染色体区域的低甲基化[3]。?

2.PNDM的基因异常?

PNDM最常见的遗传学改变是KCNJ11基因及ABCC8基因的突变。这些突变导致钾通道持续开启，抑制了电压依赖的钙通道开启，从而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。?

〖JP2〗最近的研究还发现胰岛素基因(INS)的突变也是PNDM患儿另一常见的基因异常[4,5]。Edghill等[6]筛查了279例PNDM患儿的KCNJ11、ABCC8和INS基因，发现其基因变异导致的病例分别为31%，10%和12%。研究者指出这种突变可能造成胰岛素原向胰岛素转化的障碍、内质网应激，以及β细胞的凋亡[5]。其他一些和胰腺发育有关的基因的异常也可以造成PNDM，常以综合征的形式表现出来。

(1)GCK基因突变的纯合子?

葡萄糖激酶基因(glucokinase gene， GCK)突变是MODY2的病因。2001年文献报道两名PNDM患儿，他们是GCK基因错义突变的纯合子，而其父母存在轻到中度的糖耐量受损，均为GCK基因错义突变的杂合子[7]。?

(2)PNDM伴胰腺发育不全——IPF1基因突变的纯合子?

胰岛素启动子因子1(Insulin promoter factor 1， IPF1)基因突变是MODY4的病因。1997年，Stoffers等[8]发现一例伴有胰腺外分泌功能障碍的NDM，患儿是IPF1基因单核苷酸缺失突变的纯合子(IPF1的第63个密码子Pro63fsdelC)，父母是IPF1基因缺陷的杂合子(MODY4)。?

(3)IPEX综合征——FOXP3基因?

IPEX(immunedysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X?linked)综合征是一种X连锁综合征，表现为剥脱性皮炎，伴随有小肠绒毛萎缩的顽固性腹泻，溶血性贫血，自身免疫性甲状腺疾病以及NDM。该病的基因突变是叉头盒子P3基因(FOXP3)。这个基因和免疫稳态相关[9]。

(4)Fanconi-Bickel综合征——GluT2基因?

Fanconi-Bickel综合征是一种少见的，常染色体隐性遗传的疾病。表现为餐后高血糖和高半胱氨酸血症，肝糖原的积聚以及肾脏近曲小管功能的障碍。其遗传学改变是葡萄糖转运子2基因(GluT2)的突变。2002年Yoo等[10]报道一例首发表现为NDM和高半乳糖血症的Fanconi-Bickel综合征患者。?

(5)PNDM伴小脑发育不全——PTF1A基因?

NDM伴小脑发育不全综合征是一种常染色体隐性遗传病。临床表现为胰腺发育不全，小脑发育不良和小头畸形。这种综合征和胰腺特异性转录因子1A(PTF1A， pancreas specific transcription factor 1A)基因相关，这个基因和胰腺的发育有密切的关系，并在小脑中表达[11]。?

(6) PNDM伴多系统异常的综合征——GLIS3基因?

最近研究发现GLIS3(一个转录因子)基因的突变和NDM相关，患儿伴有甲状腺功能减退、先天性青光眼、肾囊肿和肝纤维化[12]。?

(7)Wolcott-Rallison综合征——EIF2AK3基因?

Wolcott?Rallison综合征是一种常染色体隐性遗传疾病。临床表现为NDM、肝脏肿大、智力障碍、肾功能衰竭和夭折。Wolcott?Rallison综合征患者家系中存在真核转录激活因子2α激酶3(EIF2AK3， eukaryotic translation initiation factor 2?alpha kinase 3)基因的移码突变[13]。

3.新生儿糖尿病的诊疗和预后?

NDM的典型特征是尿糖阳性、酮症和代谢性酸中毒。该病诊断年龄的切点是6个月以下的患儿，血糖的切点为全血葡萄糖浓度大于6.94mmol/L，或血浆葡萄糖浓度大于8.33mmol/L。因为发病率很低，因此，在诊断上应该排除较为常见的新生儿高血糖的情况。

大部分患儿需要胰岛素替代治疗。不同基因突变的患儿胰岛素用量不同。挪威的一项研究显示对于6号染色体父源性基因异常的TNDM患儿，0.5U/kg的胰岛素就足够了，但PNDM患者中因GCK基因突变而致病者，其胰岛素需要量接近1U/kg[14]，胰岛素泵是最佳治疗模式。Polak等[15]报道使用胰岛素泵治疗NDM，随访了7个月到10年，发现大部分患儿在治疗后的第一个月达到良好的血糖控制。

随着基因诊断的迅速发展，人们可以对部分基因突变所致的NDM采取新的治疗手段。钾通道基因变异所导致的PNDM患者，可以从胰岛素治疗安全有效地转为磺脲类药物治疗。

Pearson等对49例存在Kir6.2突变的患儿进行了以磺脲类药物替代胰岛素的治疗，结果表明90%(44例)的KCNJ11基因突变患者的糖化血红蛋白由8.1%降至6.4%[16]。Doga Turkkahraman等[17]在研究中发现磺脲类药物治疗后C肽水平升高12倍(0.013ng/ml升到0.15ng/ml)。患儿需要的磺脲类药物的治疗剂量较大，例如格列本脲在成人的最大剂量为0.33mg/kg，在PNDM患儿中为0.05~1.5mg·kg-1·d-1[16]。近来，Shimomura等首次发现对于伴有神经系统异常KCNJ11突变的PNDM患儿，当改用磺脲类药物治疗后，不仅血糖得到更好的控制，而且神经系统症状也得到了改善[18]。Klupa等对PNDM患者进行的随访研究还发现，转换为磺脲类药物治疗后并未增加糖尿病视网膜病变的发生率也未加重糖尿病视网膜病变[19]。

新生儿糖尿病的预后和病情以及诊疗是否及时相关。其长期并发症取决于是否得到很好的代谢控制。