2009年美国糖尿病协会(ADA)将其最高奖项Banting奖授予了现任美国丹佛Barbara Davis儿童糖尿病中心执行主任、科罗拉多大学医学院免疫系及医疗系儿科学教授George Eisenbarth 博士。他是从免疫学角度解释1型糖尿病(T1DM)病因的先驱，其研究成果及理论直接指导着当今T1DM的基础研究和临床诊治。Eisenbarth教授在新奥尔良市第69届ADA年会上发表了题为“T1DM的未竟之旅：从分子发病机制到预防”的获奖演讲，深入浅出地阐述了T1DM的自然病程规律、可能的致病原因、预防进展及今后的研究方向，描绘了其未来干预的新希望，激发了人们对T1DM防治研究的兴趣。?

经典T1DM(T1ADM)有较强的遗传易感性[1，2]。单基因遗传的T1DM有IPEX综合征 (Immune Dysfunction Polyendocrinopathy， Enteropathy， X-linked syndrome) 和多内分泌腺自身免疫综合征1型(Autoimmune Polyendocrine Type 1， APS-I)。IPEX综合征是由于FoxP3基因突变而导致调节性T细胞功能改变，该综合征患儿约有80%发展为DM，骨髓移植可逆转此病。APS-I是由于AIRE基因突变而导致胸腺丧失对周围组织的耐受，可产生如Addison病、黏膜皮肤念珠菌病、甲状旁腺功能减退等多种免疫异常，约18%患T1DM。而多基因遗传的T1DM有多内分泌腺自身免疫综合征2型(APS-II)及T1DM。HLA、INS、PTPN22、IL2RA等基因特别是HLA与T1DM关系密切，其中HLA、PTPN22、IL2RA基因都是自身免疫相关基因，而INS是胰岛素及代谢相关基因。大型临床流行病学调查DAISY显示遗传因素在T1DM发病机制中起重要作用。但具有遗传背景的儿童并非最终都会发生DM。

临床上观察到DM的发生可能与某种环境因素的诱发有关。Eisenbarth教授认为应该是普遍存在而非少见的环境因素诱发了T1DM。T1DM的发病率目前每20年翻一番，而且起病年龄越来越小，原因不明。食物和病毒成为最主要的研究方面，也产生了卫生环境洁净假说。此假说认为清洁的环境使儿童感染的机会越来越少，从而造成免疫紊乱的机会越来越多，发生DM的机会增大。动物实验也有证据支持环境因素在T1DM发病中起重要作用。例如Kilham大鼠病毒可诱发具有遗传易感性的大鼠产生DM， 但其主要通过改变大鼠的免疫状态而并非由于病毒直接侵入胰岛。目前已知的主要胰岛自身抗体包括GAD65、IA-2、IAA、ZnT8等。通过BABYDIAB研究发现首先出现的自身抗体是IAA，随之为GAD65、晚期是IA2 和ZnT8抗体。在DPT-1研究中通过观察26799例T1DM一级亲属IAA阳性的数目与DM发病的关系，发现阳性抗体数目越多则DM发病率越高，这说明IAA与T1DM的发生关系密切。免疫应答反应激发后往往机体逐渐出现代谢异常。DAISY研究显示在DM发病前期，HbA1c水平缓慢升高。当血糖失代偿后最终出现显性DM，胰岛功能完全丧失后，患者进展到胰岛素依赖阶段。

目前对T1DM的认识已取得显著进展，包括：(1)现在可在一定程度上预测T1DM的发生;(2)发现胰岛素可能是首要的自身抗原;(3)施行免疫调节和免疫抑制治疗可延缓胰岛Beta细胞功能的减退;(4)抗原特异性治疗已证实在人体有效;(5)多靶标联合治疗目前已进入临床试验3期。目前正在开展的预防和治疗T1DM的主要临床研究包括特异性抗原治疗：(1)口服胰岛素：由美国Skyler博士领导;(2)GAD疫苗：由瑞典Ludviggson博士领导。免疫调节治疗: (1) Anti-CD3：由美国Herold博士和法国 Chatenoud 博士领导;(2)Anti-CD20：由Peskovitz博士领导。其中，DPT-1对T1DM高危亲属 (ICA阳性) 进行研究，并未发现口服胰岛素治疗组与对照组存在差异。但如选出IAA≥300 mU的患者进行比较发现口服胰岛素组较安慰剂组发病率明显降低。〖JP2〗新发DM单次给予GAD疫苗较安慰剂可更好地保护胰岛功能，C肽水平降低减缓，但并不伴HbA1c和胰岛素用量较低，这一结果尚难以解释，目前正在进行重复实验。在发病6 周内的T1DM患者中单次使用CD3抗体，相对对照组1年后的混合餐残存C肽反应水平[胰岛功能曲线下面积(AUC)为97%±9.6%比53%±7.6%，P<0.01]较佳， 2年后依然有效(P<0.02)， 同时伴随HbA1c减低和对胰岛素依赖性的降低。Anti-CD20-Ritux 研究显示治疗12个月后 AUC均值较对照组高，在目前已经公认的IAA中， 唯有mIAA滴度显著下降，GAD抗体小幅度下降， IA2抗体不变。这些结果显示在一定程度上能有效的预防和治疗T1DM，但目前尚无公认有效、副作用低而可以广泛临床应用的方法。

T1DM有待解决的问题仍很多：(1)首要的问题是目标抗原是单一的还是有多种?(2)T细胞受体的序列尚不清楚;(3)各种预防治疗措施是否针对根本病因?这些归根结底需要揭示T1DM致病的基本机制。糖尿病NOD小鼠是解决上述问题的重要DM动物模型。Eisenbarth 教授[3]认为NOD小鼠的三联复合体是其发病的根本病因。此三联体包括：(1)胰岛素肽段序列;(2)MHC易感序列;(3)TCR受体可变区Va序列。浸润NOD鼠胰岛的大部分CD4+T细胞与胰岛素反应，90%以上识别胰岛素B链9-23位氨基酸。为了验证胰岛素B链9~23是DM致病片段的假说，他们建立了胰岛素基因敲除、再加上变异胰岛素(B链16位酪氨酸换成丙氨酸，保存了胰岛素的代谢活性)的复杂NOD鼠模型。仅仅改变一个氨基酸的胰岛素就不能与浸润NOD鼠胰岛的大部分CD4+T细胞反应，此动物模型的DM发病被完全抑制，而对照组高达80%。此外在NOD鼠中DM致病基因位于I-Ag7上，这是小鼠的主要组织抗原复合物(MHC等同于人类的HLA)基因区。I-A g7递呈胰岛素B链9-23位氨基酸，再与T细胞受体的保守可变区Va结合，诱发自身免疫反应。根据这一理论他认为有可能针对此致病三联体的抗体(如疫苗诱导)或者应用预测性的治疗物质或环境中小分子来改变此致病三联体，从而预防DM。例如胰岛素B9-23肽段加上即使是很低浓度的小分子物质Glyphosine也可以使刺激T细胞的反应加强，而Glyphosine本身不能刺激T细胞的反应。通过这些动物实验已知道：(1)胰岛素是最主要的作用靶点;(2)胰岛素B链9-23在限制区3特异性地被TCR alpha识别;(3)大量的具有这种V alpha片段序列的TCR在胸腺产生;(4)糖尿病的致病三联体可以被食物或环境中的小分子改变(可好可坏)。

糖尿病教授指出了今后T1A糖尿病的研究热点：(1)寻找环境中普遍存在的可能影响T1DM发病的物质和因素;(2)分离人的T细胞确定人类DM致病的三联体的序列和功能;(3)选择目前已成功的治疗方案并联合治疗，以保护胰岛功能;(4)放眼长远，仍需研究清楚针对致病三联体的特异性治疗方法。所有这些工作需要许多临床和科研工作者的奉献，同时应把这些可能的临床预防试验的信息和机会提供给新发的T1DM患者及其亲属。