·国外研究进展·

　　本文通过文献复习讨论在衰老过程中，代谢通道复杂作用的新进展，并着重注意其显现的重要矛盾，特别关注健康的寿命是改善人生活质量的目标。衰老是由于随时间推移维持机体状态过程的功能退化，导致对疾病和死亡的风险增加。衰老过程的代谢特征是IR、身体成分改变、生长激素(GH)、胰岛素生长因子-1(IGF-1)和性激素的生理性下降。代谢参与衰老与疾病。

　　一、衰老代谢综合征

　　衰老是与代谢减低和相关疾病最常见而有争议的病因，包括T2DM、心血管病(CVD)和卒中(Stroke)，IR是代谢综合征(MS)的主要成分，常见于老年人，主要损害包括无限制的肝糖异生、脂质产生和糖原合成及骨骼肌摄取葡萄糖缺陷。腹型肥胖常见于老年人，是IR和MS的主要因素。衰老也伴随促炎症细胞因子增加，这些细胞因子来自随年龄积累的内脏脂肪(VF)和随年龄增加的衰老细胞分泌的促炎症细胞，已知促炎细胞可干扰胰岛素(Ins)的作用。总之，与年龄相关的代谢和脂肪分布的改变，积极参与促进衰老进程和疾病发生的恶性循环。

　　人体脂肪增加主要发生在30～70岁，70岁以后可能增加、减少或不变，CT研究表明男、女均随年龄增长、皮下脂肪(SF)减少，而沉积在腹腔内的VF增加，VF堆积伴随IR及发生T2DM，是增加冠心病(CHD)、卒中和死亡的独立危险因素。VF堆积增加自由脂肪酸(FFA)释放进入肝门脉循环干扰胰岛素作用;动物实验切除啮齿动物的VF显示，IS改变、血脂改善，TG下降和寿命延长，VF切除减低脂肪细胞和脂肪组织的衰老细胞两者分泌的细胞因子，而参与延长这些动物的寿命。另一来自脂肪组织与衰老相关的代谢调控因子是脂联素(Adip.)，是具有抗炎作用的胰岛素增敏剂，能激活AMPK(AMPK蛋白激酶)，在瘦人和限制热量(CR)甚至百岁老人家族中增高。

　　肌减少症(Sarcopenia)是衰老另一不良表现，骨骼肌量丢失是衰老虚弱综合征(Frailty syndrome)的主要原因，导致老年人活动减少、无力感加重。引起肌减少症的原因是多方面的，伴随衰老的促炎状态和肥胖是关键因素，而IR参与肌肉质与量的减低，因为人减低骨骼肌强度、减少蛋白合成率和促进肌肉丢失相关，是肌减少症的原因和后果，处于骨骼肌丢失与代谢异常的恶性循环(Vicious Cycle)之中。

　　1.线粒体功能下降与衰老：衰老伴随包括骨骼肌各组织的线粒体功能进行性下降，而线粒体是产生活性氧簇(ROS)的来源，能导致大分子氧化损害包括细胞核和线粒体DNA(mtDNA)，以致有人提出衰老的线粒体理论，认为线粒体功能异常是细胞衰老和老化的基本原因，但动物实验大多数有ROS产生或抗氧化应激改变的突变鼠并无明显的寿命改善，也未见线粒体合成增加突变鼠长寿的报告。

　　线粒体、血糖稳态和疾病间的关系是另一个受关注的研究领域，线粒体功能损伤如何影响Ins信号的机制是复杂的，但被认为涉及代谢活跃组织如肝，骨骼肌脂肪酸的β-氧化减低和不完全。但有报告表明，在老年人和T2DM患者的IR与线粒体氧化活性和ATP合成减低之间有关联，特别是比较健康人、患者、老年志愿者和相匹配的患者、健康年青人之间的线粒体功能，发现IR老年人的线粒体活性和氧化磷酸化减低40%。类似报告糖尿病双亲的年轻IR子代比Ins敏感对照者的线粒体活性减低，骨骼肌脂肪含量增加。另有报告伴随衰老Ins敏感性减低是由于脂肪增加甚于年龄老化或肌肉线粒体功能减低，因此目前资料尚不可确定用线粒体含量代表其功能，也不支持刺激线粒体合成作为逆转代谢功能的方针。

　　2.内分泌功能下降：各种激素随年龄下降并与衰老过程相关，促使人们研究用激素替代方针调控衰老现象，妇女健康启动(WHI)项目是里程碑式的研究，设想用雌激素与孕激素替代能调控老年妇女某些与年龄相关的结局，WHI因增加了CVD风险、认知功能下降和乳腺癌而提前终止，试验失败可能因激素间相互作用对育龄女性不同于绝经后老年妇女，后者生物特点因炎症细胞因子、衰老细胞以及修复细胞裂解增加，雌激素不能以有效的方式与这种环境起作用。WHI参加者纠正了激素缺乏也同时限制了卵巢激素(即没有替代GH/IGF-1，其他激素或重要的循环肽)。GH/IGF-1在青春期激增是促进青少年生长和成熟所必需的，但随年龄老化，GH下降引起IGF-1同时下降，低IGF-1水平伴随增加包括T2DM、CVD、肌减少症、骨质疏松和衰弱(Frailty)等情况，类似于性激素伴随GH/IGF-1随年龄下降的不良后果，在所谓“抗衰老门诊”给老年人用GH治疗似乎合理，但在美国没有批准GH用作抗衰老治疗，因其严重的副作用包括IGF-1水平升高，后者已确认是多种癌症的危险因素，另外，动物实验也排除了IGF-1受体突变与长寿的关系。

　　最后生命率理论(Rate of living theory)提示长寿与代谢率不相关，而与随年龄调节能量代谢的激素相关，甲状腺素主要调节能量消耗，动物实验甲减可延长寿命而甲亢减少寿命。甲减通过降低代谢率、体温和耗氧，因而减少ROS产生和伴随氧化损害，有趣的是亚临床甲减(即高TSH低甲状腺素)女性死亡减低，排除长寿家族遗传而与TSH受体多态性有关，但甲状腺素替代治疗对无甲减的老年人来说是不需要甚至可能有害的。

　　3.IR与衰老的矛盾：IR在衰老中的作用尚有争论，在人体IR伴随代偿性高胰岛素血症，已清楚是多种年龄相关疾病的危险因素，支持这种观察的是因遗传突变或CR而增加Ins敏感性的动物改善了长寿和延迟多种老化表现，矛盾的是动物模型遗传调控降低关键的IIS通道的表达伴随寿命延长，有的突变鼠寿命延长而事实上存在IR，证明IIS信号减低在老化和长寿机制中的作用，不限于降低负荷而是进化的保存，临床上用药物降低IR是需要胰岛β细胞释放的主要措施，然而可能由此除掉了它对其他组织非常重要的保护作用，在某些组织中，IR可能作为细胞摄取营养过量的急性适应机制，各种器官的不同IR使得营养直接流向脂肪组织，是调节营养储存的有益因素，甚至提出IR作为一种抗氧化保护机制。因此在人群中使用药物减低IR(不伴随生活方式修正)有助于减少营养过度和应激防卫损害的易感者发生T2DM的危险。

　　二、延迟衰老的代谢策略

　　1.热量限制：在衰老生物学方面最有力的观察是CR能延缓一系列与年龄相关的过程并延长寿命，实验动物暴露于CR的生物学特征包括转录组学(Transcriptome)、代谢组学(Metabolome)和蛋白组学(Proteome)改变，以及增加应激激素，CR引起胰岛素(和血糖)、甲状腺素、生殖激素和GH/IGF-1水平下降，这些作用代表年轻个体保存或储存的典型水平(如较低的Ins和血糖浓度)，CR对延长生命作用主要的内分泌和功能改变：调节哺乳动物长寿的主要代谢通道。(图1)

　　已证实寿命在模型系统受遗传、药物和饮食干预的调节，Ⅰ：CR表明是哺乳动物延长平均寿命和最长寿命两者最强大的干预者，包括减低细胞因子水平、减少脂肪、IIS信号和甲状腺素水平，增加脂联素;Ⅱ：回应这些改变，包括一些下游细胞被动员，包括SIRT1激活，IIS/PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)/Akt信号、AMPK/mTOR信号(AMP激活蛋白激酶的强激活因子/雷帕霉素哺乳动物受体)及Erk1/2(细胞外信号-调节激酶1/2);Ⅲ：这些通道对CR的综合效应被认为是通过自噬作用(Autophagy)与应激防卫的激活，以及减低促炎症介质和细胞生长而促进细胞健壮和长寿。进而有证据支持可以用药物方案达到延长寿命，如雷帕霉素(Rapamycin)通过mTOR信号阻滞;白藜芦醇(Resveratrol)通过激活SIRT1活性以及二甲双胍(Metformin)后者似乎是AMPK活性的刺激因子，而AMPK在调节整体能量平衡中起关键作用。有证据表明Akt激活NF-κB可能呈mTOR依赖性，而AIRT1可能是AMPK活性和自噬作用的直接刺激因子

　　图1 调节哺乳动物长寿的主要代谢通道

　　由于CR调节多个生物系统，CR促进长寿的作用如图1所示，需用几种机制同时解释，另外上述大多数CR研究是在动物(主要是大、小鼠)进行的，重要的是许多发现已在中年人中被复制，然而通过CR达到延长人类寿命和减少疾病特异性死亡率的问题并未完全解决，另外长期严格CR的人常有骨密度减低、肌肉量减少，同时感饥饿、怕冷、淡漠，虽然这些可采用不太严格的CR加运动方案克服，这种方案显示促进体重丢失和同时改善人的某些健康指标，包括保护和改善骨密度。最后要指出这些来自动物的CR长寿研究多始于年轻动物，严格的CR方案能延长寿命，但对人类的益处可能很小，因为人类直到成年往往尚未启动CR。

　　2.减少促生长信号：GH/IGF-1轴随年龄增长下降，动物实验突变鼠(如Ames侏儒鼠)降低生长激素轴功能证明可延长寿命，主要是由于GH缺乏，Ames侏儒鼠改变GH水平可逆转其寿命同无突变的对照鼠一样。

　　动物和人的研究减低IGF-1水平/信号伴随减低患多种癌症的风险，以及改善寿命，在人类确认功能突变IGF-1受体基因引起IGF-1信号改变在百岁老人比年青人更常见。有GH受体(GH-R)基因突变的厄瓜多尔人，导致严重的GH-R和循环IGF-1缺乏拉隆侏儒(Laron dwarfism)减低了患T2DM风险，可能是由于缺乏GH抗胰岛素样作用。这些结果提示满意的IGF-1轴在人促进健康的老龄化(Health aging)要比其与组织特异性相互作用使整个生命过程达到平衡更为复杂。

　　3.去乙酰化酶(Sirtuins)：Sirtuins是高保守的烟碱酰胺腺苷，二核苷酸-依赖蛋白脱羧酶(NAD-DPD),NAD-DPD 7个成员组成SIRT1-7的蛋白家族，功能是调节各种生物过程，SIRT1在调节糖代谢、胰岛素作用、脂肪贮存和营养功能中起重要作用，甚至对IR和MS期关键作用的炎症调节因子NF-κB脱羧化，Resveratrol激活SIRT1具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤特性，提示激活SIRT1 Resveratrol作为CR功能能增加某些动物的寿命，包括能改善高脂喂养小鼠的IS，线粒体功能和生存。最近研究CR对SIRT1在中枢神经系统的表达作用，是CR引起GH分泌抑制，这样Sirtuins与衰老的营养和激素改变有联系。

　　4.AMPK激活因子：AMPK作为细胞的能量标尺，对细胞内AMP水平或外部如营养、激素信号的敏感性，在调节全身具有组织特异性效应的能量平衡中起关键作用，例如肌肉AMPK激活促进葡萄糖转运，脂肪酸氧化或线粒体合成，AMPK可被各种干预如运动或CR所激活，有研究试图确定AMPK激活因子能否作为运动或CR相似物去改善健康和功能，如降糖药物二甲双胍被广泛认为是AMPK激活剂，动物实验能增加小鼠寿命，但大鼠则不能，也没有资料支持二甲双胍对人衰老的作用，但T2DM患者能很好耐受最近并强调其抗癌作用。尽管AMPK激活剂调控衰老和疾病风险的机制尚不清楚，但它能抑制mTOR信号可能是关键。

　　5.mTOR信号减弱与长寿：mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，mTOR信号通道是高度保存和和整合能量与细胞生长因子信号和基础细胞过程，如RNA转化应激抵抗和自噬，另外，mTOR与IIS通道成分紧密联系在能量代谢和血糖稳态中起枢纽作用(Pivotal role)，mTOR信号畸变激活某些与年龄相关的疾病如T2DM、癌症、Alzheimer氏症、Parkinson氏症和CVPD相关联。

　　通过遗传或药物干预抑制mTOR信号通道可延长动物的寿命，同样抑制mTOR信号下游S6K，也增加动物寿命和防止食物引起的肥胖并增加IS。

　　清除脂肪组织内一种mTOR复合物成分raptor，可防止食物引起的肥胖，骨骼肌raptor清除则导致肌萎缩，抑制肝mTOR减低胰岛产生胰岛素导致低胰岛素血症和IGT。

　　人应用雷帕霉素也因某些副作用而受限，包括高血糖、血脂异常、免疫抑制、血管收缩和肾衰，甚而老年人损害mTOR复合物-1(mTOR-1)致回应急性抗性运动的蛋白合成损害，mTOR-1通道全身阻滞将引起骨骼肌衰老促进肌减少症(Sarcopenia)与衰弱的发生。

　　对来自特例存活者的研究在涉及参与死亡和长寿的候选基因的功能遗传变异中，长寿候选基因多态性和长寿基因，最有力的例子是FOXO3A，FOXO3A是转录因子家族成员之一，介导胰岛素作用，应激抵抗，FOXO3A多态与长寿者关联已在8个独立不相关的长寿人群复制，支持作为第1个被证明调节寿命的FOXO转录因子;另一个与健康和长寿联系的基因是胆固醇脂转运蛋白(CETP)基因，CEPT 405VV变异的纯合子与低CEPT浓度关联，与高HDL浓度及大HDL颗粒相关联，都与防护CVD及Alzheimer相关，一种CEPT抑制因子目前正在进行Ⅲ期药物试验。

　　三、结论与展望

　　新的研究发现IIS信号在衰老作用中的矛盾可能改变该领域的方向，企图揭开可能延缓人类衰老治疗的研究，导致发现如雷帕霉素的化合物，能有意义延长动物寿命，进而在长寿人群(包括表观遗传学迅速作为转录调控的关键机制)的遗传发现，无疑将导致激动人心的突破。

　　(摘译自： Barzilai N, Huffman DM，Muzumdar RH, et al . The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes,2012, 61: 1315-1322.)

　　(收稿日期：2013-06-24)

　　(本文编辑：高卉)