·会议报道·

The Eighth Xiangya International Diabetes Immunology Forum Meeting Minutes HE Bin-bin,LUO Shuo-ming,HUANG Gan,et al.Department of Endocrinology,The Second Xiangya Hospitalof Central South University,Changsha 410011,China

　　【关键词】糖尿病;免疫;遗传;治疗

　　【Key words】 Diabetes mullitus;Immune;Heredity;Treatment

　　由中南大学糖尿病中心主办的“第八届湘雅国际糖尿病免疫学论坛”于2013年4月27~28日在湖南长沙举行。本届论坛是在前7届成功举办的基础上再次召开的糖尿病免疫学专题研讨会。会议邀请了胰岛素自身抗体(IAA)发现者Diabetes杂志副主编、美国华盛顿大学糖尿病研究中心Jerry Palmer教授，欧洲Action LADA主席、英国伦敦大学玛丽皇后学院糖尿病中心David Leslie教授，诺贝尔生理学和医学奖评审委员会委员、国际糖尿病免疫学协会秘书长、瑞典卡罗林斯卡学院Carani B Sanjeevi教授，美国耶鲁大学中心实验室主任Li Wen教授与英国卡迪夫大学医学院内分泌科F. Susan Wong教授等以及来自中国、美国、英国、瑞典、澳大利亚、香港等国家和地区的近1000名代表到会交流。

　　本次论坛设主会场与分会场，分别报告与讨论糖尿病相关的临床与基础研究最新进展，期间对糖尿病防治中的热点话题还展开了中美双方正反辩论，并同期举办糖尿病诊断与治疗新进展卫星会议。内容聚焦国际前沿，注重学科交叉。众多的精英讲者共同烹饪了一场学术盛宴，为与会代表提供了40余场精彩纷呈的专题讲座。

　　一、东西方LADA的异同

　　LADA是由Tuomi等提出，被归属于免疫介导性T1DM的亚型。目前，将早期临床表现貌似T2DM，存在一个或多个T1DM的特征性自身抗体定义为LADA。美国Palmer教授更新了对LADA的认识，认为LADA本身用词欠妥，因为该型糖尿病并非隐匿性，亦可发生于儿童。另外，还提出了“T2DM中的胰岛自身免疫，仅仅是LADA?”的疑问。在自身抗体阴性(成人及儿童)的T2DM患者中，存在胰岛自身反应性T细胞阳性的一类患者。细胞免疫印迹法结果显示，T2DM表型患者的T细胞自身免疫与较严重的胰岛β细胞功能异常相关。这种胰岛自身抗原T细胞反应性阳性，而胰岛自身抗体阴性的糖尿病，是一种新类型的LADA还是自身免疫糖尿病(AID)?另外，研究还发现，胰岛β细胞自身免疫可能是T2DM疾病进程的一部分，并不仅限于T1DM中。

　　T1DM在东西方的发病率存在差异，我国是T1DM发病率最低的国家之一，低于北欧高加索人约365倍。LADA在东西方各具特点。英国Leslie教授就此做了专题报告，瑞典Sanjeevi教授则介绍了印度LADA的特点。而中国LADA的特征报告基于周智广教授牵头的全国多中心LADA China研究资料。目前认为，中国LADA患者最常见的易感单体型为DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03- DQB1*0401。而欧洲LADA患者最为常见的易感单体型为DQA1*03-DQB1*0302。此外，中国LADA患者GAD抗体低滴度者较高滴度者多(低滴度vs 高低度= 76.5% vs 23.5%)，而欧洲LADA患者则相反(低滴度vs高低度= 25% vs 75%)。欧洲LADA Action研究显示，LADA患者中MS的比例低于T2DM患者，BMI在这两类患者间比较差异有统计学意义(LADA vs T2DM=28.9 vs 30.9);LADA China研究则显示，中国LADA与T2DM患者中平均BMI差异无统计学意义(LADA vs T2DM=24.5 kg/m2 vs 24.8 kg/m2)。中国与欧洲LADA患者均倾向于胰岛素治疗，但中国使用胰岛素比例较欧洲更高。

　　在印度人群中，相对于与 DR4-DQ8 的相关性来说，DR3-DQ2与LADA 的相关性更强，但没有观察到 DQ6的具有保护作用。在瑞典和 UKPDS 人群中，LADA 最主要的遗传易感因素是 DR3-DQ2/DR4-DQ8 杂合子，保护因素则为DR15-DQ6单体型。迄今为止，尚没有区分LADA和T1DM的标志物，Sanjeevi教授的实验室目前着力于研究这类鉴别标志物。初步研究显示，Treg细胞表达的CTLA-4基因位点在T1DM和 LADA中不同;MHC I类分子相关等位基因在T1DM和LADA中不同;杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR) 与T1DM及LADA的相关性不同;SUMO4 与亚洲人群的T1DM相关，而在印度人群中与LADA未发现相关性。

　　二、中国糖尿病遗传多态性

　　糖尿病被认为是遗传和环境因素相互作用的产物，有明显的遗传易感性。纪立农教授介绍了T2DM的相关基因，以及中西方遗传背景的差异，并详细阐述了TCF7L2、WFS1、UBE2E2 、PSMD6、CDKAL1、FTO及5个肥胖基因与中国T2DM之间的关系。T2DM的表型在中西方存在明显差异，与中西方人群遗传背景不同有关，糖尿病相关基因的具体影响也不相同，这种不同是否导致中西方糖尿病发病机制和病理生理的不同仍不清楚。目前，多数学者认为，T1DM是一种与HLA基因连锁的多基因疾病。杨涛教授重点阐述了HLA基因与T1DM的相关性及其在T1DM免疫进程中的作用。江苏汉族T1DM患者HLA多态性研究显示，HLA-I类基因中A*2402和B*54，HLA-II类基因中DRB1*0301、*0405、*0901，DQB1*0201、*0302与T1DM的发病密切相关;HLA 基因中A*1101-DRB1*0901、A*2402-DRB1*0405和A*2402-DRB1*0901单倍型与T1DM发病风险呈正相关。此外，T1DM易感基因还包括一些非HLA基因诸如PTPN22，CTLA4，IFIH1等。易感基因亦与抗体密切相关，可用于预测发病风险以及胰岛功能衰竭速度。

　　肥胖、绝经、衰老可致脂肪肝的发生，而脂肪肝是T2DM的危险因素，随着体重增加脂肪肝患病率增高。李小英教授报告指出，核受体FXR是肝脏TG稳态调节基因.研究发现,FXR敲除小鼠肝脏TG沉积，IGR和IS下降，而肥胖小鼠肝脏和人脂肪肝FXR表达均下降，其可能机制为肥胖导致肝脏炎症，上调YY1基因，抑制FXR的表达，进而导致脂肪肝的出现。

　　三、环境、代谢疾病与免疫

　　除遗传易感因素外，T1DM的发生受明显的环境因素影响。动物模型NOD小鼠对环境因素十分敏感，如感染，可导致自发性糖尿病发病率的改变。美国Li Wen教授的研究发现，在NOD小鼠中肠道菌群对T1DM的发生至关重要作用。用影响黏膜免疫的抗生素和益生菌探讨其对NOD小鼠发病的影响，结果发现，万古霉素等不会改变T1DM的发病，新霉素、多黏菌素和链霉素则保护NOD小鼠不发生T1DM;益生菌可能延迟糖尿病的发生但需长期使用。温教授进一步介绍了不同Toll样受体(TLR) 缺陷的糖尿病有着不尽相同的相关肠道菌群，对糖尿病的影响也不一样。如TLR9缺陷会导致免疫细胞CD73表达的上调，且是非MyD88相关的，CD4+ T细胞上CD73表达的上调与炎性细胞因子分泌的减少和免疫抑制功能的增强是平行的。

　　单核苷酸多态性(SNP)可以划分为位于基因编码区的SNP和非编码区的SNP两大类，而基因编码区的SNP还可以进一步划分为两个亚类：不改变氨基酸序列的同义SNP和改变氨基酸序列的非同义SNP。显然，非同义SNP将导致氨基酸序列的改变，即形成单氨基酸多态性(SAP)。吴家睿教授报告了基于蛋白质组学的研究方法，并对亚洲人群血浆样本中的SAP进行系统研究，发现某一特定SAP在纯合人群和杂合人群中可能与生理或病理性状有着不同的关联。更为重要的是近期有研究发现，在生物体中广泛存在着RNA序列与DNA序列不一致的现象，导致这种差异的主要原因是在转录水平上存在着规模化的RNA编辑(称为RNA编辑组，RNAeditome)。研究表明，个体拥有的SAP中可能有一部分与基因组SNP无关，而是源于RNA编辑组，进一步推论认为在翻译水平上可能存在着不依赖DNA和RNA序列的全新的SAP。

　　王从义教授对SUMO分子与糖尿病的关系作了专题报告。SUMO分子是一种结构上与泛素相似的分子，参与蛋白质翻译后修饰，SUMO化修饰功能紊乱会导致某些疾病的发生。SUMO化修饰调控T1DM的易感性，Ubc9是SUMO化修饰中唯一的结合酶，敲除Ubc9即导致SUMO化修饰功能的丧失。王教授建立的胰岛β细胞特异性Ubc9条件敲除小鼠模型研究，揭示出Ubc9缺失导致β细胞凋亡及糖尿病的发生，其病理机制涉及到胰岛β细胞胞内ROS的产生及内质网应激的调控。小鼠Ubc9缺失导致nTreg和iTreg发育受阻而产生自身免疫应答，CD4+CD25+ T细胞缺乏免疫抑制效应，而Ubc9缺失小鼠的CD4+CD25+ T细胞主要分化为Th1和Th17细胞。不过，SUMO化调控β细胞活性及Treg发育的精确机制尚待进一步研究。

　　四、妊娠期糖尿病(GDM)治疗

　　会议期间中美双方就“GDM的治疗用药”进行了激烈的辩论。中方纪立农教授和郭立新教授作为正方代表认为GDM患者胰岛素为控制血糖的唯一选择，美方Zhenqi Liu教授和Xiangbing Wang教授作为反方代表认为GDM患者可用口服药物控制血糖。正方代表认为，胰岛素符合IDF指南推荐的有关GDM的治疗方法，胰岛素不通过胎盘屏障，而口服药物可能会通过胎盘屏障，所以胰岛素是治疗GDM的首选。与口服降糖药相比，胰岛素治疗降低围产期胎儿死亡率和死产率，且低血糖风险明显降低。在中国，CDS指南推荐GDM患者起始胰岛素治疗，应避免使用口服降糖药物，加之，胰岛素是药品监管部门认可的唯一妊娠降糖药。因此，GDM患者不可用口服药物控制血糖，胰岛素为控制血糖的唯一选择。反方代表认为，妊娠合并糖尿病时会增加流产、胎死宫内等风险，需严格控制血糖。除T1DM患者因胰岛素绝对缺乏必须使用胰岛素外，T2DM患者尚可选择口服降糖药物治疗GDM，如二甲双胍和磺脲类药物。美国FDA根据药品的安全性将降糖药分为ABCDX五大类，胰岛素、口服降糖药物均不是对妊娠完全安全的A类药物。因此，在选择药物治疗妊娠糖尿病时，可选择相对安全的胰岛素和口服降糖药。经过双方激烈的辩论及在场的专家参与讨论，最后一致的意见是在符合中国国情的前提下，我们应首选胰岛素治疗，在一些特殊情况下，如对胰岛素过敏，可在征求患者的同意的前提下，使用口服降糖药治疗GDM。

　　五、免疫诊断与治疗离临床应用有多远?

　　T1DM是在遗传易感基础上，在环境因素诱发下，引起机体自身免疫功能紊乱，导致胰岛β细胞损伤和破坏。随着免疫学技术发展，大量研究表明，细胞免疫异常是胰岛β细胞损伤的主要原因之一。研究者希望通过免疫手段达到预防和治疗糖尿病的目的。英国Susan Wong教授总结了免疫治疗和预防方法的新进展，包括有抗T细胞、抗B细胞、抗IL-1、Treg及干细胞治疗等免疫治疗方式，以及口服胰岛素等预防方法。目前，某些免疫治疗方法表现出极其光明的前景，而联合治疗可能会带来更多的有效性。但目前的免疫治疗方法多数是在疾病后期给予，早期治疗与干预仍需大力研究与发展。如调节性T细胞通过接触依赖的方式抑制其它T细胞，在预防自身免疫性疾病中起重要作用。

　　澳大利亚Weisan Chen教授报告指出FLT3L 在体内可通过调节性T细胞-树突状细胞相互作用诱导调节性T细胞，该机制可能用于免疫耐受的重建。另外，免疫抑制环境下的疫苗接种可能引起抗原特异性T细胞功能不全，且诱导抗原特异性调节性T细胞，如此推测抗原特异性免疫治疗联合免疫抑制可能诱导针对T1DM的抗原特异性调节性T细胞。传统我们认为，T2DM不存在免疫问题，Yong Zhao教授指出T2DM存在慢性代谢炎症、IR，由此也会出现免疫异常，最终导致胰岛细胞的损伤。首次从脐带血中分离培养了一种新型干细胞-脐血多能干细胞(CB-SC)，该干细胞具有分化和免疫调节作用。CB-SC通过干细胞教育器教育治疗T2DM，可纠正慢性代谢性炎症，增加IS，改善糖代谢，疗效稳定持久，该技术为糖尿病的根治提供了一种可能方法。

　　Xiangbing Wang教授介绍了2013年度糖尿病治疗新药物进展，Cai Li教授就“动物模型在药物研究中的作用”作了报告，Xuejun Peng博士阐述了一个药物开发的重要潜在靶点--G蛋白偶联受体40(GPR40)，这些报告均引起与会者的极大兴趣，反响良好。

　　六、脂肪组织生物学与功能

　　体型偏瘦的小鼠褐色脂肪组织表达丰富的Otop1 mRNA。Jiandie Lin教授研究发现，炎症因子诱导脂肪细胞表达Otop1，高脂喂养Otop1突变小鼠，IR以及肝脂肪变性更严重，且加速了脂肪组织炎症和纤维化。Otop1可抵抗肥胖诱导的炎症以及改善代谢稳态。刘平生教授阐述了脂肪酸对肌肉细胞的作用，脂肪酸刺激骨骼肌细胞糖吸收，但饱和脂肪酸长时间处理抑制胰岛素刺激的糖吸收。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)是转运脂肪酸的分子伴侣，主要在脂肪组织表达。吴东海教授报告指出，临床研究和动物实验都显示，A-FABP是肥胖相关代谢综合征的主要中介物，其与MS、糖尿病及心血管疾病密切相关，可作为这些疾病的血清标志物。敲除A-FABP的小鼠不会发生肥胖相关的代谢和心血管疾病，因此，A-FABP可作为代谢性疾病治疗潜在靶点，其抑制剂用于治疗代谢相关疾病具有良好的前景。

　　七、其他研究

　　Meng Wang教授介绍了脂质代谢与寿命的关系。曾嵘教授就胰岛β细胞定量磷酸化蛋白质组学分析在胰岛素分泌中的作用机制做了报告。吴嘉炜教授介绍了AMPK信号通路中的保守调节因子。Lu CAi教授阐述了NRF2在防治糖尿病心肌病变中的作用, 还有许多精彩报告，限于篇幅未能一一详述。

　　八、小结

　　另有32篇壁报交流内容限于篇幅在此不重复介绍，同时还评选出10篇优秀论文并予以颁发证书。会前还召开了《中国T1DM诊治指南》推广研讨会与第二届国际LADA研讨会。糖医网对本次论坛进行了现场直播，全国各地的糖尿病医师通过网络都可以聆听学习本次论坛。

　　湘雅国际糖尿病免疫学论坛已成为国内外糖尿病学界的知名品牌，为广大糖尿病临床和基础工作者提供了高水平的学术交流平台，为推动我国糖尿病与免疫学相关领域的研究和应用起到重要作用。