前言

　　继2008-2009年一系列验证强化控制血糖是否能够改善T2DM心血管结局的大型临床试验结果发表后，今年6月又一项长达6年的ORIGIN临床试验结果在第72界ADA年会上揭晓。该试验客观地评价了早期基础胰岛素治疗在T2DM治疗和预防中的疗效和安全性，为胰岛素的治疗在糖尿病防治中的定位提供了大量的临床证据。为了便于广大读者更好地理解这个研究的内容及其临床意义，本文将对该研究采用问答的形式做一个评论式的解读。

　　一.ORIGIN试验目的是什么?

　　甘精胰岛素初始干预改善临床结局试验(ORIGIN，Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention)是一项国际多中心随机对照的临床研究，旨在验证与标准治疗相比，对具有高心血管疾病风险的、包括糖尿病前期和糖尿病在内的糖代谢异常者进行早期基础胰岛素(甘精胰岛素)治疗是否有额外的心血管获益。该研究的另外一个重要目的是验证与安慰剂相比，口服ω-3多不饱和脂肪酸治疗是否有额外的心血管保护作用。此外，在纳入到试验的糖尿病前期患者中，该研究还试图了解基础胰岛素(甘精胰岛素)治疗与标准治疗相比是否可以降低糖尿病发生的风险。

　　二.ORIGIN试验的研究背景是什么?

　　流行病学研究显示高血糖(糖尿病前期和糖尿病)与心血管病变和死亡发生的危险增高相关[1, 2]。但UKPDS等研究未能证明强化的血糖控制能显著改善T2DM患者的心血管病变和死亡发生的风险[3-6]。然而，既往的强化血糖控制研究均未能将FPG控制在正常范围内(﹤6.1mmol/L)。将FPG控制在正常范围内能否改善糖尿病前期和糖尿病患者心血管的临床结局尚没有证据。甘精胰岛素是一种没有明显峰值的长效胰岛素类似物，在T2DM患者中开展的临床试验显示，与既往用于控制基础血糖的中效胰岛素(NPH)相比，甘精胰岛素可以在将FPG控制在正常范围内的同时减少低血糖的发生风险[7]，因而在ORIGIN试验中被选作将FPG控制在正常范围内的降糖手段。

　　既往的临床试验提示，采用外源性的胰岛素早期治疗T2DM患者可以通过减少葡萄糖毒性而改善胰岛ß细胞的功能。如果在糖尿病前期的患者中采用胰岛素治疗将FPG控制在正常范围内，是否能够通过改善胰岛ß细胞的功能而改变糖尿病的自然病程、从而减少糖尿病前期发展为糖尿病的风险尚没有循证医学的证据。

　　三.ORIGIN试验是如何设计的?

　　ORIGIN试验采用2×2析因设计。即同时探讨使用基础胰岛素早期控制血糖和口服ω-3多不饱和脂肪酸是否能够减少糖尿病前期和T2DM患者发生心血管病变的危险性。使用基础胰岛素控制血糖分支为开放标签设计，试验组为甘精胰岛素注射组，对照组为标准治疗组;使用ω-3多不饱和脂肪酸分支为双盲设计，试验组为ω-3多不饱和脂肪酸组，对照组为安慰剂组[8]。

　　四.ORIGIN的终点是什么?

　　使用基础胰岛素控制血糖分支有两个主要心血管复合终点事件，包括：(1)心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风。(2)心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风、血管重建或因心衰住院。次要终点包括：(1)上述主要心血管复合终点事件的每一个组分。(2)全因死亡。(3)微血管事件(肾脏或眼底病变)。(4)基线无糖尿病患者发生糖尿病。[8]

　　五.ORIGIN试验对象的特征是什么?

　　在该试验中，来自美洲、欧洲、亚洲和澳州的40个国家的573个中心入选了12537例具有心血管高危因素的糖代谢异常患者[10]。受试者的平均年龄63.5岁，女性占35%，中位随访6.2年 。基线时HbA1c的均值为6.49%;在糖代谢异常的构成上，已知糖尿病者占81.9%，平均病程5.41年，入选时稳定使用0-1种口服降糖药至少3个月，未服降糖药的患者HbA1c水平≤150%当地正常值上限;服用1种降糖药的患者，药物剂量不足及超过1/2最大剂量者，HbA1c水平分别≤142%及≤133%当地正常值上限。75g OGTT新诊断的糖尿病患者占6.3%;另外有11.5%的经OGTT诊断的糖尿病前期患者[9]。

　　在受试者中有已知心血管疾病史者占66.4%。入选时，已知糖尿病患者使用二甲双胍者占27.2%，使用胰岛素促泌剂者占30.7%;使用他汀类药物者占53.9%，使用阿司匹林和其他抗血小板药物者分别占65.5%和13.6%，使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)者分别占56.5%和14.0%[9]。

　　六.ORIGIN试验的血糖控制方案是什么?

　　在ORIGIN血糖控制分支中，研究人群被随机分为甘精胰岛素治疗组(n=6264)和标准治疗组(n=6273)。甘精胰岛素组的患者，在继续原治疗的基础上(除使用TZD者需停药外)，夜间注射一次甘精胰岛素，每天监测FBG，按照方案调整甘精胰岛素剂量，直到达到FBG4-5.3mmol/L，之后每周至少监测两次FBG。研究者可根据血糖水平减少口服降糖药物、加用二甲双胍或速效胰岛素。标准治疗组患者继续原有治疗，对于基线时患有糖尿病或随访中发生糖尿病的患者，研究者提供给他们自我血糖监测仪器和指导，依照研究者的判断及根据当地指南对他们进行标准治疗，可以加用除甘精胰岛素外的任何降糖药物，如果最大剂量的两种口服降糖药物不能把血糖控制在可接受的范围，则可加用除甘精胰岛素之外的任何胰岛素治疗[9]。标准治疗组患者并不被强行要求每周至少检测2次FBG，也不被强制要求FBG达到4-5.3mmol/L的目标;对于标准治疗组中的非糖尿病患者，也强调饮食和运动治疗的重要性，但研究者不为其提供血糖监测仪器，除非发生糖尿病，这些非糖尿病患者不使用任何降糖药物[8, 9]。在随访第1～6年期间，甘精胰岛素组每年甘精胰岛素使用者的比例从第1年的91.8%逐渐减少至第6年的83.5%，标准治疗组每年胰岛素使用者的比例从第1年的1.8%逐渐增加至第6年的10.0%[9]。在试验结束时，甘精胰岛素组和标准治疗组二甲双胍的使用率分别为46.5%和59.7%[9]。

　　七.ORIGIN试验的血糖控制水平如何?

　　ORIGIN试验是一个血糖控制非常成功的试验，入选时患者的平均HbAc略低于6.5%，在长达6年的随访中，每年甘精胰岛素组的中位HbA1c水平波动于5.9-6.3%，已经接近于正常水平。标准治疗组的中位HbA1c水平波动于6.2-6.5%[9]。

　　八.ORIGIN试验中其他心血管危险因素的控制措施如何?

　　ORIGIN试验方案中要求研究者遵循当地的指南管理血糖之外的心血管危险因素，从试验结束时各个实验组保护心血管药物的使用上可以看出受试者得到了非常好的控制心血管危险因素的治疗，如在甘精胰岛素组和标准治疗组，试验结束时使用他汀类药物者分别占62.2%和60.3%，使用抗血小板药物者分别占71.2%和70.7%，使用ACEI或ARB者分别占76.7%和76.4%[9]。

　　九.早期胰岛素治疗是否能减少糖尿病前期和糖尿病患者心血管疾病发生的风险?

　　不能!ORIGIN结果显示，早期胰岛素治疗并未减少糖尿病前期和糖尿病患者心血管疾病发生的风险。经过中位6.2年的随访，甘精胰岛素组和标准治疗组两个主要复合心血管事件终点的发生率相似。第一个主要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风)在甘精胰岛素组和标准治疗组的发生率分别为2.94/100人年和2.85/100人年，与标准治疗组相比，甘精胰岛素组的风险比(HR)为1.02，95%可信区间(95%CI)0.94-1.11。第二个主要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风、血管重建或因心衰住院)在甘精胰岛素组和标准治疗组的发生率分别为5.52/100人年和5.28/100人年，与标准治疗组相比，甘精胰岛素组的HR为 1.04(95%CI 0.97-1.11)[9]。亚组分析显示，甘精胰岛素组和标准治疗组的糖尿病前期人群、基线时新诊断的糖尿病和已知糖尿病人群两个主要终点的发生风险差异无统计学意义[9]。这可能与甘精胰岛素组和标准治疗组患者使用具有较高的、明确的心血管保护作用的他汀药物、抗血小板药物和降压药物有关。在标准的预防心血管病变药物治疗下，未看到强化血糖控制能够降低心血管事件的发生风险。

　　全因死亡率在甘精胰岛素组和标准治疗组相似，分别为2.57/100人年和2.60/100人年，与标准治疗组相比，甘精胰岛素组发生全因死亡的HR为 0.98(95%CI 0.90-1.08)[9]。

　　十.早期胰岛素治疗是否能减少糖尿病前期和糖尿病患者发生微血管病变的风险?

　　不能!ORIGIN结果显示，早期胰岛素治疗并未减少糖尿病前期和糖尿病患者发生微血管病变的风险。复合微血管事件结局(肾脏或眼底病变)的发生率在甘精胰岛素组和标准治疗组分别为3.87/100人年和3.99/100人年，与标准治疗组相比，甘精胰岛素组发生微血管事件的HR为 0.97(95%CI 0.90-1.05)[9]。这可能与在试验过程中两组血糖和血压控制水平均很好、两组间血糖控制水平(HbA1c)差别较小有关，也可能因为试验时间相对较短，不足以观察血清肌酐增高一倍、肾脏替代治疗、死于肾衰以及视网膜光凝术等严重微血管并发症发生率在两组之间的差异。

　　十一.早期胰岛素治疗是否能减少糖尿病前期患者发生糖尿病的风险?

　　不确定!ORIGIN结果提示，早期基础胰岛素治疗与糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降相关，但因本研究的设计缺陷，强化血糖控制组糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降并不只能归因为胰岛素治疗本身。

　　在ORIGIN试验的糖尿病前期患者中，自随机分组至随访结束后第二次OGTT，甘精胰岛素组的糖尿病发生率(29.7%)低于标准治疗组(34.5%)，与标准治疗组相比，甘精胰岛素组发生糖尿病的风险降低了20%，(HR= 0.80，95%CI 0.64-1.00，P=0.05) [9]。由于OGTT是在停止药物治疗后3-4周以及10-12周之后进行，甘精胰岛素的药物作用时间为24h[10, 11]，所以可以排除甘精胰岛素本身的降糖作用对糖尿病发病的掩盖效应。但是，甘精胰岛素治疗和标准治疗是开放标签的，每年随访时甘精胰岛素组甘精胰岛素的使用率远高于标准治疗组胰岛素的使用率，胰岛素注射本身以及甘精胰岛素组为调整剂量所进行的频繁的血糖监测，特别是对强化治疗组空腹血糖控制目标要达到4-5.3mmol/L的强制要求都可能导致糖尿病前期患者增加对糖尿病前期的认知程度和提高对生活方式干预的依从性。因此，该试验中糖尿病前期患者糖尿病发病风险降低可能与多种因素有关 。

　　十二. 甘精胰岛素治疗是否与肿瘤发生的风险增加相关?

　　不相关!在ORIGIN试验中，与标准治疗组相比，甘精胰岛素治疗没有增加肿瘤的发生风险。甘精胰岛素是否增加肿瘤的发生风险一直存在争议[12-17] ，提示甘精胰岛素的使用与肿瘤发生风险增高相关的研究，均为非随机分组的回顾性研究和对短期随机对照试验(RCT)的Meta分析。ORIGIN试验是迄今为止对甘精胰岛素进行的入选患者数量最多、随访时间最长的RCT，该试验并未发现使用甘精胰岛素患者总的肿瘤发生风险以及乳腺癌、结肠癌等肿瘤的发生风险增高[9].

　　十三. 早期基础胰岛素治疗相关的副作用是什么?

　　1. 低血糖的风险增加

　　甘精胰岛素组低血糖的发生率显著高于标准治疗组，严重低血糖的发生率在甘精胰岛素组和标准治疗组分别为1.00 /100人年和0.31 /100人年(P<0.001)，增加了三倍;经自我血糖监测证实的非严重低血糖的发生率分别为9.83/100人年和2.68/100人年(P<0.001)，增加了三倍[9]。

　　2. 体重增加

　　甘精胰岛素组在试验中体重增加(中位数为1.6kg)，而标准治疗组体重降低(中位数为0.5kg)[9]。与标准治疗组相比，甘精胰岛素治疗组的体重增加了2.1kg。

　　十四. ORIGIN试验对目前的糖尿病的临床实践和指南是否有影响?

　　没有!ORIGIN试验结果提示，使用基础胰岛素进一步降低空腹血糖至正常范围并不能减少糖尿病和糖尿病前期患者心血管复合终点事件风险，亦不能降低微血管病变复合终点风险，因此，ORIGIN试验既不能改变目前糖尿病指南中的血糖控制目标，也不能改变目前在糖尿病指南中推荐的糖尿病前期患者干预和和糖尿病患者血糖控制的标准模式[18, 19]。即应采用生活方式干预减少糖尿病前期患者发生糖尿病的风险和在口服药物治疗的基础上针对血糖控制不达标的T2DM加用基础胰岛素治疗来改善血糖的控制。

　　十五. ORIGIN试验的结果是否提示早期开始基础胰岛素治疗是更好的控制血糖策略?

　　否!虽然在ORIGIN试验中以甘精胰岛素为主的治疗组HbA1c的长期控制水平显著低于标准治疗组，但是因该研究的试验设计不是比较两种不同强化血糖控制策略的设计，因此该研究不具有评价不同血糖控制策略或方案在血糖控制优劣方面的能力。此外，因该研究中血糖控制更好的基础胰岛素治疗没有比血糖控制相对较差的标准治疗带来更多的临床益处，在临床实践中似乎也没有采用该试验中所采用的基础胰岛素早期强化治疗策略和方案的理由。

　　十六. ORIGIN试验结果对我们对糖尿病认识的影响?

　　T2DM是一种病因复杂的以高血糖为显著特征的代谢紊乱综合征。在当代医疗条件下，T2DM的主要健康威胁是包括心脑血管病变和微血管病变为主的慢性并发症。多数的T2DM患者除了血糖增高外还往往伴随着血压增高、血脂紊乱、炎症和目前尚不清楚的代谢紊乱。治疗糖尿病的目的是去除高血糖所导致的高血糖症状和减少发生慢性并发症的风险。目前降低血糖的治疗措施可以基本上去除高血糖所导致的高血糖症状，但在减少糖尿病慢性并发症发生的风险上却有需要进一步需要探索的地方。如UKPDS[3] 、ACCORD[5]、ADVANCE[6]、VADT[4]未能证明强化的血糖控制可以显著改善T2DM患者的心血管结局， ORIGIN试验也显示出相似的结果。令人吃惊的是，最近发表的一项对包括上述大型临床研究在内的7项随机分组临床试验的Meta分析显示，与标准治疗组相比，强化血糖治疗对DN的中间指标微量白蛋白尿、临床蛋白尿的发生的风险有降低作用，但对反映DN临床结局的硬终点-SCr增高1倍、终末期肾病和因肾病死亡却没有明显的改善作用[20]。同样，上述Meta分析的结果也被ORIGIN试验再次验证。这些新的证据提示我们,应该对糖尿病慢性并发症发生的机制和控制措施开展更加深入的研究,如对糖尿病大血管病变有明显改善作用的降脂、降压和抗血小板治疗是否对糖尿病微血管并发症有比控制血糖更强的改善作用。

　　总结

　　30年来，国际上开展的一系列大型强化血糖控制临床试验均没有证明,采用目前的强化控制血糖措施能够显著改善T2DM患者发生心血管病变和死亡的危险性。因此，新发表的ORIGIN研究在心血管保护上的阴性结果虽然令人失望，但并不令人感到意外。ORIGIN研究的结果再次提示我们，T2DM虽然是以高血糖为显著特征的疾病，但与综合控制糖尿病的各个可以修饰血管病变危险因素的标准药物治疗策略(主要为降压、他汀药物治疗、抗血小板治疗)相比，单纯控制血糖给糖尿病患者带来生活质量和延长寿命上的收益是有限的。

　　当前，国际上对降糖药物的心血管安全性越来越重视，许多新研制的糖尿病药物均在采用大型的以心血管试验为终点的前瞻性、随机分组的临床试验来验证其心血管的安全性。ORIGIN研究可以被看作是国际上第一个采用同样的验证方法验证甘精胰岛素心血管和肿瘤安全性的研究。ORIGIN研究证实甘精胰岛素与主要以口服降糖药物为主的标准治疗相比,不增加T2DM患者发生心血管疾病、死亡和肿瘤的风险，是一种“安全”的胰岛素。