【提要】 低血糖是糖尿病治疗中的一大难题，既有效又安全的降糖方案是糖尿病临床治疗最为迫切的需要。胰岛素是降糖治疗的重要手段，其中预混胰岛素类似物就很好地兼顾了治疗的有效性和安全性，它在有效控糖同时，还具备餐后血糖控制好、低血糖发生少、血糖波动小、方案灵活、使用方便、适用群体广的优势。

　　【关键词】 糖尿病，2型;低血糖;预混胰岛素类似物

　　[Summary] Hypoglycemia is a major problem in the treatment of diabetes.The effective and safe control of blood glucose is an urgent need for clinical treatment of diabetes. Insulin is an important method of hypoglycemic therapies. Premixed insulin analogues can take advantage of both the efficacy and safety, besides effective blood glucose control. It shows some superiorities,such as better prandial blood glucose control, lower incidence of hypoglycemia, significant improvement of blood sugar fluctuations, more flexible treatment options, easier application, and having a much wider applicable subjects.

　　[Key words] diabetes mellitus ,Type 2;Hypoglycemia;Premixed insulin analogues

　　新近一项研究显示，因药物副作用而急诊入院的美国老年患者中，由于内分泌药物副作用所致的入院占总事件数的22.8%，位居第二，其中94.7%患者都伴有低血糖症状[1]。这与既往大型临床研究结果一致，表明低血糖是糖尿病治疗安全方面不可忽视的问题。如何保证糖尿病患者在良好的血糖控制前提下又能很好的解决低血糖方面的顾虑，是糖尿病治疗当前亟待解决的难题。

　　一、低血糖是糖尿病治疗中的最大安全性难题

　　低血糖是糖尿病降糖治疗中不可避免的问题。根据2012ADA糖尿病治疗指南，对于接受药物治疗的糖尿病患者来说，只要血糖水平≤3.9mmol/L就属于低血糖的范畴[2]。造成低血糖的原因是多方面的，包括降糖药物使用不恰当、强化血糖控制、糖尿病病程的延长、既往低血糖史/或无症状低血糖、过度锻炼、年龄、饮酒、肾功能不全等[3-5]。

　　低血糖对患者造成的危害也是多方面的，特别是对心血管的影响往往会导致死亡。一方面，低血糖激活自主神经系统导致儿茶酚胺大量释放，诱发心律失常，心脑血管病发作;另一方面还可通过诱发机体的炎症反应，释放一系列炎症反应因子，导致血管内皮损伤、凝血功能异常，增加心血管事件的发生率[6]。低血糖致死的机制可能包括：1.诱发高危患者如冠心病、心脏自主神经病变等患者的心律失常;2.导致凝血功能异常，导致血栓形成风险增加;3.促进儿茶酚胺释放，增加心率，加重心肌缺血，导致心绞痛和心肌梗死等 [6]。

　　此外，低血糖还会使患者对糖尿病的治疗产生畏惧心理[7]。一项对502例糖尿病患者的调查显示[8]，76%的患者认为低血糖是最可怕的，74%的医生表示若无发生低血糖风险的顾虑，会更积极地控制血糖。由此可见，低血糖已成为糖尿病治疗，尤其是降糖达标的主要障碍。

　　二、胰岛素及胰岛素类似物在糖尿病治疗中占据主要地位

　　T2DM是一种进展性疾病，随着病程的进展，患者的B细胞功能呈渐进性衰竭，口服降糖药无法长期有效的维持血糖控制，胰岛素作为最强有力的控糖武器，往往成为T2DM患者最终的治疗选择。UKPDS研究显示，53%的患者在口服药物治疗6年后，80%的患者在9年后需要接受胰岛素治疗[9-10]。 Calvert等[11]对14,824例T2DM患者的研究显示，5064例在应用口服降糖药治疗6个月后 HbA1c水平平均下降0.94%，当患者改为胰岛素治疗6个月后，HbA1c水平进一步下降1.34% 。可见，口服药控制欠佳的患者使用胰岛素治疗可以更好地控制血糖。

　　根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。其中，动物胰岛素纯度较低，免疫原性较高，容易产生局部和全身过敏反应，已逐渐退出临床。基因合成人胰岛素相对动物胰岛素是一大进步，它与人体自身胰岛素的结构完全相同，且纯度较高，免疫原性低，但由于其注射后需先在皮下解离成单体后入血，所以不能完全模拟生理胰岛素分泌。如短效部分皮下注射后吸收缓慢，即使餐前30 min注射，其胰岛素高峰可能也不能很好地与餐后升高的血糖吻合，从而导致餐后血糖控制不充分以及两餐间低血糖发生率较高[12-13]。胰岛素类似物的出现则弥补了上述人胰岛素的不足，使糖尿病的治疗更加安全、有效。2010版《中国2型糖尿病防治指南》中指出，胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。2011IDF新版《餐后血糖管理指南》和2011AACE指南也指出预混胰岛素类似物较预混人胰岛素可以更快，更稳定地控制血糖。

　　在胰岛素类似物中，预混胰岛素类似物是重要的一类，它由速效胰岛素类似物和中/长效胰岛素类似物经一定比例配制而成(如双时相门冬胰岛素类似物30，BIAsp 30)，因其可兼顾空腹及餐后血糖控制，使用灵活方便，安全性好，所以是T2DM治疗较为理想的选择，成为预混市场日趋重要的胰岛素剂型。

　　三、预混胰岛素类似物同时兼顾T2DM治疗的安全性及有效性

　　预混胰岛素类似物以其独特的药代动力学特点决定了其在体内的代谢更接近胰岛素的生理性分泌，从而能更有效的控制餐后血糖，降低HbA1c，有效减少低血糖事件发生，特别是夜间和严重低血糖事件的发生，很好的兼顾了T2DM治疗的有效性和安全性。

　　1. 预混胰岛素类似物在胰岛素起始治疗中兼顾有效性和安全性

　　预混胰岛素类似物作为口服降糖药控制不佳患者的胰岛素起始治疗方案，能更好的改善餐后血糖水平，更全面地控制血糖，且不增加低血糖事件的发生风险。吕肖峰等[12]进行的一项大型多中心观察性研究，观察了口服降糖药控制欠佳的T2DM患者起始胰岛素治疗方案的疗效和安全性，其中1,515例采用预混胰岛素类似物- BIAsp 30起始治疗的人群，16周后FPG平均下降3.42mmol/L，2 hPG平均下降5.67mmol/L( P值均<0.001)，HbA1c平均下降2.61%，HbA1c<7%的达标率为45.8%，无低血糖事件发生的HbA1c<7%的安全达标率为40.7%，而预混人胰岛素组无低血糖事件HbA1c<7%的达标率为35.9%。该结果表明BIAsp 30作为胰岛素起始选择，兼顾了治疗有效性和安全性的平衡。另一项国际开放性、非随机、非干预临床观察性试验——IMPROVETM研究也显示[14]，BIAsp 30起始治疗26周后，患者HbA1c、FPG水平及重度低血糖事件发生率均显著降低，也证明了BIAsp 30在T2DM患者起始治疗中对有效性和安全性的兼顾。

　　2.预混胰岛素类似物与预混人胰岛素比较餐后血糖控制更佳，夜间及重度低血糖更少

　　与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物降低餐后血糖的效果更好，同时有效减少餐后血糖波动，减少了重度及夜间低血糖的发生风险。Hermansen等[15]进行的一项关于T2DM患者使用不同种类预混胰岛素的研究，其中包括BIAsp 30以及预混人胰岛素(人胰岛素30R，BHI30)，发现BIAsp 30治疗组最大血清胰岛素浓度较BHI30组更高(+101%; P<0.001)，且出现的时间更早(-55 min; P<0.001)，说明BIAsp 30起效迅速，较BHI30能更好的控制T2DM患者餐后血糖水平;该研究以餐后5 h静脉血清葡萄糖漂移来评估血糖波动性，结果显示BIAsp 30组与BHI30组餐后5 h静脉血清葡萄糖漂移分别为16.6±4.5 mmol/L• H和 20.1±4.9 mmol/L• H(P<0.001)，说明BIAsp 30在减少血糖波动方面更有优势。Ohta等[16]的一项研究结果也表明，预混胰岛素类似物可更好的减少T2DM患者血糖的波动。该研究通过持续动态血糖监测(CGM)评估了T2DM患者BIAsp 30或BHI30每日2次使用后血糖波动的情况,结果显示BIAsp 30组患者的48 h血糖平均水平及平均血糖波动幅度(MAGE) 较BHI30组低，且BIAsp 30组患者的餐后前30min及餐后4h的血糖水平的标准差较BHI30低。

　　Davidson等[17]进行的一项Meta荟萃分析，分析了BIAsp 30和BHI30两种预混胰岛素治疗2型糖尿病人群的数据，结果显示BIAsp 30治疗人群的三餐后平均血糖增幅由基线时的2.98±2.22mmol/L降低到2.19±2.26mmol/L，而BHI30治疗人群的餐后血糖增幅由基线时的3.27±2.47mmol/L降低到2.71±2.24mmol/L，可见，BIAsp 30对餐后血糖增幅的改善更显著;该分析还显示，BIAsp 30治疗人群相对于BHI30治疗人群的夜间低血糖事件发生风险下降了50%(RR=0.50;95%CI,0.38-0.67;P<0.01)，重度低血糖事件发生风险下降55%(OR=0.45;95% CI,0.22-0.93;P<0.05)。提示BIAsp 30较BHI30在控制餐后血糖方面效果更好，夜间及重度低血糖发生率更低，很好地兼顾了T2DM治疗的有效性和安全性。

　　3. 预混人胰岛素控制不佳的患者转换为预混人胰岛素类似物后有效性及安全性指标全面改善

　　2011年IDF年会上公布了大型观察性研究A1chieve研究的一项亚组报告[18]，分析了T2DM患者由BHI30转为BIAsp 30治疗的安全性和有效性。该亚组研究对亚洲、非洲、欧洲、拉丁美洲中28个国家的6,323例T2DM患者进行为期24周的观察，发现应用BHI30治疗血糖不达标患者在转为 BIAsp 30治疗后，较基线水平，空腹血糖下降3.0 mmol/L ，餐后血糖下降4.3 mmol/L，HbA1c平均下降1.7%，总体低血糖事件发生率由基线时的6 事件/患者•年下降至2.07事件/患者•年;其中1,191名中国患者资料的分析，也得到相似的结果，较基线水平,空腹血糖下降2.2 mmol/L ，餐后血糖下降3.8mmol/L， HbA1c平均下降1.6%，总体低血糖事件发生率由基线时的7.2事件/患者•年下降至2.37事件/患者•年，胰岛素用量无明显增加，由原来的0.56U/Kg减少为0.52U/Kg。该研究结果提示，使用BHI30控制血糖不达标的2型糖尿病患者转为BIAsp 30，不仅可有效改善空腹血糖、餐后血糖及HbA1c水平，还可以明显减少低血糖事件的发生。

　　四、预混胰岛素类似物使用灵活方便，适应征更广泛

　　预混胰岛素类似物是由一定比例的速效和中效胰岛素组成。其中的速效部分，相比人胰岛素注射后起效更迅速，可以餐前即刻注射，进餐无需等待;而其中的中效成分，同样能很好的补充基础胰岛素，实现餐前血糖的良好控制。因此基于预混胰岛素类似物和预混人胰岛素的制剂差异，前者在使用上更方便，患者的依从性也更好。

　　2010年的《中国2型糖尿病防治指南》指出，起始胰岛素的治疗选择可选用基础胰岛素或预混胰岛素(包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物)，根据患者血糖水平，可选择1次或2次的注射方案;对于胰岛素强化治疗，可选用基础-餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物的注射方案。T2DM随着病情的进展，需要不断调整胰岛素治疗方案，因此在T2DM其起始胰岛素治疗到强化胰岛素治疗的整个过程中，可以根据个体血糖控制的情况，选择预混胰岛素类似物每日1次、2次或3次注射。国内由杨文英教授牵头的一项为期24周的多中心、随机、平行对照研究显示[19]，BIAsp 30每日2次或3次注射均可在T2DM患者中直接起始胰岛素治疗。该研究共纳入321名未使用过胰岛素、血糖控制不佳的T2DM患者，随机进入BIAsp 30每日2次或BIAsp 30每日3次治疗组，结果显示两组人群的HbA1c水平均获明显改善，每日3次组较每日2次组的HbA1c下降更显著(2.81±0.07% vs 2.48±1.07%，P<0.01);两组的重度和轻度低血糖的发生率并无明显差异。由此可见BIAsp 30每日2次或3次注射均能够很好地降低HbA1c，且增加注射次数时并不增加低血糖的发生风险。因此，BIAsp 30可通过简单的1-2-3方案， 采用一种制剂增加注射次数的方式， 即可实现从起始到强化的胰岛素管理， 长期有效控制患者血糖。

　　另外，值得一提的是BIAsp 30具有更广泛的适用人群，2011年产品说明书将适应人群更新为包括年龄≥10岁的儿童及青少年以及年龄≤75岁的老年人。

　　五、总结

　　在糖尿病治疗中，低血糖仍是病人管理中的重要部分。由于低血糖带来的严重危害及心理影响，使其成为了控糖达标的主要障碍，因此，更好地帮助患者实现安全降糖达标，是改善目前血糖控制现状的重要突破点。在治疗糖尿病时，应尽量选择兼顾安全性及有效性的治疗方案。与普通人胰岛素相比，双时相门冬胰岛素30不仅血糖水平控制更好、明显改善血糖波动，低血糖发生率更低;而且使用方便、治疗方案灵活、适用群体广泛，在口服药控制不佳的病人中可以每日1、2、3次起始，随着病情转归可灵活转换，其应在临床应用中得到大力推广，从而使糖尿病患者获得更好、更安全的血糖控制。