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二甲双胍药物基因组学研究进展

来自:中国糖尿病资讯网  编辑:editor|点击数:|2012-09-21

  【摘要】二甲双胍(Met)是T2DM患者控制高血糖的一线用药,其药动学和药效学存在个体差异,药物基因组学从遗传方面阐明了这种差异,同时也为提高Met有效性、安全性和耐受性的个体化用药提供理论依据。

  【关键词】二甲双胍;药物基因组学;药物代谢动力学;药效学

  Progress of researches on pharmacogenomics of metformin GUO Ya-li, ZHAO Qian, XU Qi, et al. Department of Endocrinology, The Second Affiliated Hospital of Medical College, Shantou University, Shantou 515000, China

  Corresponding author: CHEN Shen-ren, E-mail: chen-shenren@163.com

  【Summary】Metformin is the first-line oral anti-diabetes drugs (OADs) in treating T2DM to control hyperglycemia. However, there exist considerable inter-individual variabilities in pharmacokinetics and pharmacodynamics in the treatment with metformin. Pharmacogenomics clarifies this diversity from the genetic aspect, and simultaneously provides a theoretical basis for medicinal personalization on improving the effectiveness, safety, and tolerability of metformin.

  【Key words】Metformin; Pharmacogenomics; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics

  二甲双胍(Met)不仅是治疗T2DM的首选用药,同时,还可治疗伴IR的多囊卵巢综合征。临床上,Met的疗效和不良反应存在个体差异,这种差异与多种因素有关,包括药物剂型、药物之间的相互作用,还有机体自身因素(年龄、性别、特异质反应及疾病状态),尤其是遗传因素。遗传是药物代谢和效应的决定因素,而基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础,其多态性可以导致所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列、功能改变,成为引起药物代谢和效应个体差异的主要原因。因此,研究药物的吸收、转运、分布、代谢相关基因的多态性与药物代谢和疗效多样性之间关系的药物基因组学已成为目前研究的热点,并以此作为理论基础指导临床合理用药,以增加药物疗效的同时,减少药物导致的不良反应。

  一、Met的药动学与药效学

  Met改善糖代谢主要通过抑制肝糖原生成,但其分子作用机制尚不清楚。多数研究认为[1]Met通过抑制线粒体呼吸链而激活人磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)。因此,AMPK是Met降糖效应的主要介质。然而,Met是如何激活AMPK,目前研究结果尚不一致。 Met的生物利用度存在39%~71%的个体差异,其分布轻微地受不同口服制剂的影响。Met几乎不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,不随胆汁排泄,其主要经肾脏、以原形随尿液排出。

  Met可以使HbA1c下降1%~2%[2]。大样本临床研究显示持续使用Met治疗至少6个月后,仍有29.3%的患者HbA1c>7.0%[3]。其不良反应主要表现在胃肠道,而乳酸酸中毒罕见,长期使用还会导致体内维生素B12缺乏。

  二、基因多态性对Met药动学与药效学的影响

  1.有机阳离子转运蛋白(OCTs)

  OCTs介导包括Met在内的许多亲水性有机阳离子的跨膜转运。OCTs中3个亚型,即OCT1~3,分别由SLC22A1~3基因编码,共同参与其转运。SLC22A1基因位于染色体6q26,SLC22A2及SLC22A3基因均位于6q25.3。

  OCT1主要分布于肝细胞基底外侧膜,负责把Met转运入肝脏[4-5],其在肾脏、肠道、肾上腺等也有分布。在药动学方面,Shu等[6]研究了高加索人群中20名健康受试者OCT1基因多态性与Met反应的关系,受试者进行OGTT并口服Met,结果发现野生型和突变型(至少携带R61C、G401S、420del或G465R中1个等位基因)在Met药动学、血糖-时间曲线下面积(AUC)和胰岛素水平方面都有差异。突变型Met和血糖AUC更大,最大血药浓度(Cmax)及OGTT 2h胰岛素水平更高,表观分布容积更小。在同一健康男性人群中,Tzvetkov等[5]也进行了相关报道,但结果与Shu等[6]报导的不一致,即携带上述4个无活性OCT1等位基因中2个的突变型杂合子与野生型纯合子相比,肾脏对Met的清除率明显增加,而AUC没有明显不同。在药效学方面,Shikata 等[7]选取了33例日本DM患者,观察Met治疗后至少1个月的疗效。 OCT1基因11个单核苷酸多态性(SNPs)在有效组和无效组间分布无差异。Zhou等[8]的1个大队列研究对OCT1基因上R61C和420del多态性与Met疗效进行了分析,发现这两个多态性对HbA1c的降低、治疗达标的可能性及单用Met治疗失败时间都没有影响。Becker 等[9]筛选了102例鹿特丹患者OCT1基因上12个位点的多态性,其中,只有rs622342A>C与使用Met后HbA1c变化有关,携带AA基因型患者HbA1c下降水平最大。最近,Tarasova 等[10]评估了拉脱维亚74例DM患者OCT1基因上5个SNPs是否与Met不良反应有关,结果显示,OCT1基因上的rs628031A等位基因和插入8个碱基对的rs36056065与Met不耐受显著相关。因此,OCT1的遗传变异可能与DM患者对Met代谢的反应不同有关。

  OCT2主要分布在肾脏近曲小管基底外侧膜上,负责把Met转运入肾脏[4]。由于在OCT2的变异体中,rs316019(808G>T)在几个种族变异频率都较高,对其研究也最多,但结果却不一致。在药动学方面,Wang 等[11]选取15名中国健康受试者禁食一整夜后口服500 mgMet,并采集12 h血尿样本进行药动学研究发现,突变型与野生型Met药动学参数有明显差异。与野生型相比,808TT纯合子和808GT杂合子MetCmax和AUC更高,而总清除率、肾小管分泌率(CLt)和肾清除率(CLr)更低。Song 等[12]在112名韩国健康人群中研究同样发现,OCT2基因上808G>T多态性使Met在肾脏中的清除减少,808TT纯合子CLr和CLt比GT和GG杂合子更低,但AUC和半衰期(t1/2)在3种基因型之间差异没有统计学意义。Chen 等[13]对这个位点也做了类似的研究,但他选取健康欧洲人和非裔美国人,得到的结果也不同,808G>T 多态性使MetCLr增加,808GT基因型携带者CLt和CLr比GG基因型携带者更高。Tzvetkov等[5]在高加索人群中研究了OCT2基因上14个位点多态性(包括808G>T)与Met药动学的关系,结果却均为阴性。在药效学方面,Shikata 等[7]研究了SLC22A2基因上2个非同义突变602 C>T和808G>T与Met疗效的关系,然而没有发现这两个多态性影响Met降糖效应。Li 等[14]选取用Met治疗和非Met治疗的DM患者各200例,将其分成2组,分析了808G>T多态性与乳酸酸中毒的关系,对2组中携带TT突变基因的患者进行比较,发现Met组高乳酸血症的发病率更高,但是在GG和GT基因型患者中两组间都没有这种差异;对Met组内基因型比较时,发现TT基因型高乳酸血症发病率比GG基因型更高,并且还存在性别差异,携带TT基因型的女性患者更容易发生高乳酸血症。然而,Tarasova 等[10]的研究却显示OCT2基因上808G>T多态性与Met治疗后的不良反应无关。

  OCT3的组织分布范围广泛,主要在肾上腺、前列腺、肝脏、肾脏、平滑肌、骨骼肌及心脏等[4,15]。在肝脏OCT3位于肝细胞基底外侧窦状隙膜,其表达受遗传因素和胆汁淤积的影响,介导摄取Met[4]。在药动学方面,Tzvetkov 等[5]对103名高加索健康男性受试者的研究结果显示,OCT3基因上6个SNPs与Met在肾脏中的清除率无关。随后,Chen 等[15]用转染了OCT3变异型和野生型的人胚肾-293细胞研究Met药动学,发现T400I和V423F变异型对Met的摄取比野生型分别减少了80%和50%,最大清除率(Vmax)稍有减少,半数Vmax时血浆浓度(Km)增加了2.5~3.5倍;而T44M变异型摄取量却增加了60%,Vmax也明显增加;其他3种变异型A116S,L186F和V388M在摄取量、Km和Vmax上都没有明显差异,这说明两种变异体都可能影响Met的药动学,但是需要进一步的活体内研究。

  2.多药和有毒化合物排出(MATE)家族

  MATE转运蛋白家族包括MATE1和MATE2,分别由SLC47A1和SLC47A2基因编码,都是有机阳离子H+反向转运体。SLC47A1和SLC47A2基因均位于染色体17P11.2。MATE1的mRNA在肝脏和肾脏近端小管刷状缘膜都有表达,可能介导Met转运至胆管和排泄到尿液[16]。MATE2K是MATE2的1种剪接变体,位于肾小管刷状缘膜,可能是将Met排泄到尿液中的主要转运体[16]。在药动学方面,Tzvetkov等[5] 的研究却显示MATE1基因上rs2289669G>A的纯合子和杂合子都不影响Met在肾脏中的清除率;Toyama等[17]也认为携带1个或几个编码MATE1/MATE2K变型的杂合子不改变Met的清除率。在药效学方面,Becker 等[18] 第一次在DM患者中评估了MATE1基因上12个SNPs对Met降糖效应的作用,得出rs2289669G>A的多态性与Met治疗后HbA1c降低有关,其他多态性均无影响。此外,他们还评估了这个位点与OCT1基因rs622342A>C之间的相互作用。结果发现,同时具有OCT1基因上rs622342位点为CC基因型的患者,MATE1基因上rs2289669多态性与HbA1c水平的变化显著相关,这两种基因型之间倍增交互作用有统计学意义;当患者rs622342位点上为CC基因型时,rs2289669多态性对Met疗效的影响最大,AA基因型时最小,AC基因型介于两者之间[19]。最新的研究还显示,在服用Met治疗后,rs2289669位点携带A等位基因患者比携带野生型GG基因型患者的平均BMI下降更多[10]。另一个MATE1变异体rs8065082C>T也与Met有相互作用,可以降低DM前期进展成DM的发生率[20]。

  三、总结展望

  Met有效性、耐受性和安全性在不同患者中的反应不同是临床用药的主要问题。个体化医学为解决这一问题带来了新希望,个体特定治疗方案允许使用更低和更耐受的Met剂量,同时也更加安全和有效。但现有的研究结果尚有异同,还需做更多更大样本的药物基因组学研究,对可能影响Met药动学、药效学的相关基因进行综合分析,找到能明确预测有效性和安全性的遗传标记,从而确定遗传因素对Met安全性和有效性的作用,以指导临床个体化用药。

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