(四)TLC实施方案

首诊发现血脂异常时，除了进行上述的健康生活方式评价外，应立即开始必要的TLC。如前所述，首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇，也鼓励开始轻、中度的体力活动。

在TLC进行约6～8周后，应监测患者的血脂水平，如果已达标或有明显改善，应继续进行TLC。否则，可通过如下手段来强化降脂。首先，对膳食治疗再强化。其次，选用能降低LDL-C的植物固醇(但目前国内尚无上市产品)。也可以通过选择食物来增加膳食纤维的摄入。含膳食纤维高的食物主要包括：全谷类食物、水果、蔬菜、各种五类。

TLC再进行约6～8周后，应再次监测患者的血脂水平，如已达标，继续保持强化TLC。如血脂继续向目标方向改善，仍应继续TLC，不应启动药物治疗。如检测结果表明不可能仅靠TLC达标，应考虑加用药物治疗。

经过上述2个TLC疗程后，如果患者有代谢综合征，应开始针对代谢综合征的TLC。代谢综合征一线治疗主要是减肥和增加体力活动。

在达到满意疗效后，定期监测患者的依从性。在TLC的第1年，大约每4～6个月应随诊1次，以后每6～12个月随诊1次。对于加用药物治疗的患者，更应经常随访。

(五)降脂效果

医生对于启动和维持TLC均起着至关重要的作用。医生的知识、态度和说服技巧决定了TLC能否成功。医生需具备评价缺血性心血管病危险、评价膳食是否合埋、制定和解释治疗计划的能力。应向患者说明TLC的多重效益，并强调说明即使使用药物仍需要TLC。

尽管目前有了多种有效改善血脂的药物，医生不应忽视TLC降低心血管病危险的能力。表9中列出的TLC降低LDL-C的效果说明，多种手段结合的TLC综合降低LDL-C的效果可以达到标准剂量的他汀类药物治疗效果。

表9 改变膳食的TLC措施可获得降低LDL-C的效果

膳食成分

主要措施：

饱和脂肪

膳食胆固醇

减肥

选用措施：

可溶性纤维

植物固醇

综合累积效果

膳食改变

<7%的总能量

<2OOmg/d

减轻4.5kg

5～1Og/d

2g/d

LDL-C下降的大致情况

8%～10%

3%～5%

5%～8%

3%～5%

6%～15%

20%～30%

(六)TLC与缺血性心血管病的一、二级预防

由于TLC具有明显的降脂效果，在依从性良好的情况下效果可与他汀类药物相媲美，并具有更好的成本效果，无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应作为所有血脂异常患者的首选治疗措施。

三、血脂异常的药物治疗

临床上供选用的调脂药物可分为5类：(1)他汀类。(2)贝特类。(3)烟酸类。(4)树脂类。(5)胆固醇吸收抑制剂。(6)其他。

(一)他汀类

他汀类(Statins)也称3羟基3甲基戊二酰辅酶A(3﹣hydroxy﹣3﹣methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成。因此他汀类药物能显著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。

1.循证医学证据:20世纪后期4S、CARE、LlPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等5项大规模临床试验相继发表，为他汀类药物防治冠心病提供了坚实的证据，这5项大规模临床试验被认为在冠心病防治史上具有里程碑式的意义，其共同特点是这些试验都证实他汀类药物降低TC, LDL-C和TG水平，升高HDL-C水平，其中特别显著的是LDL-C水平大幅度降低;冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总死亡率显著降低而非心血管病死亡率(如癌症、自杀等)并未增加。研究结果一致肯定了用他汀类药物进行降脂治疗在冠心病的一级和二级预防取得益处，并表示该类降脂药物长期应用的良好安全性。随后AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL等一系列临床试验更广泛、更深入地探讨了他汀类药物在不同阶段不同范围冠心病的临床应用。试验结果使他汀类药物的用途从稳定性冠心病的二级预防扩展到冠心病急性发病时，以及不同危险的人群。试验还探讨对高危冠心病患者积极进行降脂治疗的可能性和价值。本世纪初，使血清LDL-C降至2.5gmmol/L己完全可能并证明即使高危患者也受益确实，因而此水平被定为防治的目标值。新的他汀类药物问世使LDL-C降到更低水平成为可能。冠状动脉旁路移植术后试验(Post-CABG)、AVERT、MIRACL、PROVE-IT,TNT和IDEAL研究结果均显示积极降脂治疗，使LDL-C降至2.0mmol/L左右可获得更大的临床益处。因此2004年后认为对极高危人群，将LDL-C降至更低的水平也是一种合理的临床选择。

2.降脂疗效：国内已上市的他汀类药物有：洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。己完成临床试验的有瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，正在进行临床研究的有匹他伐他汀(pitavastatin)。他汀类药物使LDL-C降低18%～55%，HDL-C升高5%～15%：TG降低7%～30%。5种在我国已上市他汀类药物降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的不同剂量疗效比较见表10。他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。

表10他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较

他汀类药物(mg) 脂质和脂蛋白的改变水平(%)

阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 TC LDL-C HDL-C TG

10 20 20 40 -22 -27 4~8 -10~-15

10 20 40 40 80 -27 -34 4~8 -10~-20

20 40 80 - - -32 -41 4~8 -15~-25

40 80 - - --37 -48 4~8 -20~-30

80 - - - -2 -55 4~8 -25~-35

当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30%～40%，要达到这种降低幅度所需各他汀类药物剂量见表11。

表11 现有他汀类药物降低LDT-C水平30%～40%所需剂量(标准剂量)*

药物 剂量(mg/d) LDL-C降低

阿托伐他汀 10 39

洛伐他汀 40 31

普伐他汀 40 34

辛伐他汀 20~40 35~41

氟伐他汀 40~80 25~35

瑞舒伐他汀 5~10 39~45

注：估计LDL-C降低数据来自各药说明书;#从标准剂量起剂量每增加1倍，LDL-C水平约降低6%另外，国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成分，其中主要是洛伐他汀。常用剂量为0.6g，2次/d。可使TC降低23%，LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6%。

3.临床应用注意事项及安全性评价：大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。有0.5～2.0%的病例发生肝脏转氨酶如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，且呈剂量依赖性。由他汀类药物引起并进展成肝功能衰竭的情况罕见。减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落;当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高。胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类药物的禁忌证。

他汀类药物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍[即lO×ULN (upper limits of normal，ULN，表示酶学指标的正常上限升高倍数)]和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，这是他汀类药物最危险的不良反应，严重者可以引起死亡。在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物的肌肉不适发生率不同，一般在5%左右。有些患者无肌肉不适而有轻至中度的CK升高，由于CK升高不具特异性，与药物的关系须仔细分析后判定。接受他汀类药物治疗的患者出现严重的肌炎(以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴CK水平高于1O×ULN为特征)可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死，威胁生命。过去曾上市的西立伐他汀因严重肌炎和横纹肌溶解发生较多而不再被应用。肌炎最常发生于合并多种疾病和(或)使用多种药物治疗的患者。单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加。多数他汀类药物由肝脏细胞色素(cytochrome。P4-5O，CYP450)进行代谢(表12)，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用。联合使用他汀类和贝特类有可能会增加发生肌病的危险，必须合用时要采取谨慎、合理的方法。他汀类药物忌用于孕妇。

吉非贝齐通过抑制CYP450酶升高他汀浓度，还可能抑制他汀的葡糖醛酸化，从而导致副作用发生危险增加。他汀类药物与非诺贝特联合应用发生相互作用的危险较其与吉非贝齐联合应用要小。

为了预防他汀类药物相关性肌病的发生，应十分注意可增加其发生危险的情况:(1)高龄(尤其大于80岁)患者(女性多见)。(2)体型瘦小、虚弱。(3)多系统疾病(如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全)。(4)合用多种药物。(5)围手术期。(6)合用下列特殊的药物或饮食，如贝特类(尤其是吉非贝齐)、烟酸(罕见)、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮(抗抑郁药)、维拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非独立易患因素)。(7)剂量过大。

在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶(ALT、AST)和CK，治疗期间定期监测复查。轻度的转氨酶升高(少于3×ULN)并不看作是治疗的禁忌证。无症状的轻度CK升高常见。

表12 与他汀类药物代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂

他汀类药物 诱导剂 抑制剂

CYP3A4

阿托伐他汀、 苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、 酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、

洛伐他汀、 利福平、地塞米松、环磷酰胺、 阿齐霉素、三环抗抑郁药、奈法唑酮、万法拉新

辛伐他汀 卡马西平、曲格列酮、金丝桃 氟苯氧丙胺、氟西汀、舍曲林、环孢霉素A、

他克莫司、硫氮卓酮、维拉帕米、胺碘酮、

咪达唑仑、皮质类固醇激素、西柚汁、

他莫西芬、蛋白酶抑制剂

CYP2C9

氟伐他汀、 利福平、苯巴比妥、 酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑

瑞舒伐他汀 苯妥英、曲格列酮

建议患者在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时应及时报告，并进一步检测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀类药物治疗。其他情况的处理如下:(1)如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK并与治疗前水平进行对比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。(2)若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因如运动和体力劳动。对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。(3)一旦患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK高于lO×ULN，应停止他汀类药物治疗。(4)当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3～1O×ULN)，应进行随访、每周检测CK水平直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度(应及时停药)。如果患者有肌肉不适和(或)无力，且连续检CK有进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。

4.他汀类药物疗效与安全性总评价：他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠状动脉事件、冠状动脉手术和卒中的发生率方面所起的作用十分肯定。目前，这些作用尚未得到充分的发挥，许多高危险的患者未接受这些药物的治疗。因此，应该积极在临床上推广使用他汀类药物。他汀类药物随剂量增大，降脂作用增大，但另一方面不良反应也会增多。因此，不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。为了安全应用他汀类，上述的参考意见可能有帮助。我国已有个别因他汀类药物不良反应而造成死亡的事件。这说明在积极推广应用他汀类药物的同时，需要按规定进行严格监测，谨慎使用以达到安全。作为东方人，可能治疗用合适剂量甚至药代学与西方人会有所不同，今后要继续探索不同他汀类药物在我国人群中最合适的治疗剂量，包括疗效和安全性。

5.他汀类药物临床应用的具体建议：根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素、血脂水平决定是否需要用降脂治疗，如需用药，先判定治疗的目标值。根据患者血中LDL-C或TC的水平与目标值间的差距，考虑是否单用一种他汀类药物的标准剂量可以达到治疗要求，如可能，按不同他汀类药物的特点(作用强度、安全性和药物相互作用)及患者的具体条件选择合适的他汀类药物。如血LDL-C或TC水平甚高，估计单用一种他汀类药物的标准剂量不足以达到治疗要求，可以选择他汀类药物与其他降脂药合并治疗。如用他汀类药物后发生明显的不良反应，例如肌痛，CK或ALT、AST超越安全限度，则停用他汀类药物，改用其他降脂药。

(二)贝特类

亦称苯氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体α(PPARα)，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo AⅡ基因的表达，以及抑制apo CⅢ基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。

临床上可供选择的贝特类药物有：非诺贝特(片剂0.1g，3次/d;微粒化胶囊0.2g,l次/d);苯扎贝特0.2g, 3次/d;吉非贝齐0.6g，2次/d。贝特类药物平均可使TC降低6%～15%，LDL-C降低5～20%，TG降低20%～50%，HDL-C升高10%～20%。其适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。

临床试验包括赫尔辛基心脏研究(HHS)、美国退伍军人管理局HDL-C干预试验(VA-HIT)、苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)、DAIS和非诺贝特在糖尿病患者干预预防事件试验(FIELD)等证实，贝特类药物可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠状动脉事件。HHS证实，吉非贝齐降低TG43%，也降低冠心病事件发生率。VA-HIT以低HDL-C水平为主要的血脂异常的冠心病患者为研究对象，其目的是观察应用药物升高HDL-C和降低TG能是否减少冠心病事件的发生率。结果表明，吉非贝齐治疗5年后TG降低31%,HDL-C升高6%，LDL-C无明显变化;非致死性心肌梗死或冠心病死亡(一级终点)发生的相对危险率下降22%;同时发生卒中的危险性下降;但死亡的危险性下降未达到统计学意义;无自杀、癌症死亡的危险性增加。BIP对有心肌梗死或心绞痛史者，苯扎贝特治疗6.2年，与安慰剂组比较，致死性和非致死性心肌梗死/猝死(一级终点)相对危险性降低9%(P>O.05);亚组分析表明，基线TG>2.26mmol/L(2OOmg/dl)者，苯扎贝特治疗组一级终点的相对危险性降低40%(P

此类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等，也可引起肝脏血清酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。吉非罗齐虽有明显的调脂疗效，但安全性不如其他贝特类药物。由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病，应用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶，以策安全。

(三)烟酸类

烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。已知烟酸增加apo AI和apo AⅡ的合成。

烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。缓释型烟酸片不良反应明显减轻，较易耐受。轻中度糖尿病患者坚持服用，也未见明显不利作用。烟酸缓释片常用量为1～2g，1次/d。一般临床上建议，开始用量为0.375～0.5g，睡前服用;4周后增量至lg/d，逐渐增至最大剂量2g/d。烟酸可使TC降低5%～20%，LDL-C降低5%～25%,TG降低20%～50%，HDL-C升高15%～35%。适用于高甘油三酯血症，低高密度脂蛋白血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。

临床试验包括冠心病药物治疗方案(CDP)、降低胆固醇和动脉硬化研究(CLAS-I)、家族性粥样硬化治疗研究(FATS)、高密度脂蛋白粥样硬化治疗研究(HATS)、降胆固醇治疗时观察动脉生物学(ARBITER2)等证实，烟酸能降低主要冠状动脉事件，并可能减少总死亡率。CDP的入选患者经过6年治疗，单用烟酸治疗与安慰剂组相比，可降低非致死性心肌梗死的危险达27%;随访15年，烟酸组与安慰剂组相比，总死亡率降低11%。冠状动脉血管造影显示，烟酸能延缓冠状动脉粥样斑块的进展。在CLAS-I中，两年的烟酸/考来替泊联合治疗明显减缓其进程，并促使冠状动脉斑块消退，治疗组斑块消退16.2%，而对照组为2.4%。继续治疗两年(CLAS-Ⅱ)试验也证实这些益处，治疗组只有14%，而对照组有40%发生新的冠状动脉斑块;己存在冠状动脉斑块的患者治疗组斑块消退者有18%，而对照组只有6%。在FATS中，对照组中46%受试者冠状动脉病变有进展，11%有斑块消退，而烟酸/考来替泊联合治疗组25%有进展，39%有斑块消退。在HATS中，治疗3年后，安慰剂组平均冠状动脉狭窄进展3.9%，而烟酸加辛伐他汀治疗组消退0.4%，临床事件相对减少60%。一项使用高分辨率核磁共振的研究显示，与对照组相比，烟酸治疗组的颈动脉斑块脂质核心区域变小，脂质成分减少。在ARBITER2研究中，对伴有低HDL-C水平的冠心病患者，在已常规使用他汀类药物的基础上，加用缓释烟酸治疗，检测颈动脉内中膜厚度(CIMT)变化来评估粥样硬化进程。加用中量烟酸(1g/d)治疗12个月后，HDL-C水平提高了21%(39～47mg/dl)，对照者的平均CIMT增长明显(0.044mm±O.1O0mm)，而联合治疗组CIMT无改变(0.0l4mm±O.104mm)。结果表明，联合烟酸治疗减缓了CIMT即动脉粥样硬化发展进程。

烟酸的常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风;相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。缓释型制剂的不良反应轻，易耐受。

(四)胆酸螯合剂

主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速LDL血液中LDL清除，结果使血清LDL-C水平降低。

常用的胆酸螯合剂有考来烯胺(每日4～16g，分3次服用)，考来替泊(每日5～20g，分3次服用)。胆酸螯合剂可使TC降低15%～20%，LDL-C降低15%～30%;HDL-C升高3%～5%;对TG无降低作用甚或稍有升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠状动脉事件和冠心病死亡。

胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适、便秘，影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和TG>4.52mmog/L(400mg/dl);相对禁忌证为TG>2.26mmog/L(2OOmg/dl)。

(五)胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。

常用剂量为lOmg/d，使LDL-C约降低18%，与他汀类合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。最常见的不良反应为头痛和恶心，CK和ALT、AST和CK升高超过3×ULN以上的情况仅见于极少数患者。考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55%，故二者不宜同时服用，必须合用时须在服考来烯胺前2h或后4h服此药。环孢素可增高此药的血药浓度。

(六)其他调脂药

1.普罗布考：此药通过掺入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。可使血浆TC降低20%～25%，LDL-C降低5%～15%，而HDL-C也明显降低(可达25%)。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。该药虽使HDL-C降低，但可使黄色瘤减轻或消退，动脉粥样硬化病变减轻，其确切作用机制未明。有些研究认为普罗布考虽然降低了HDL-C水平，但它改变了HDL的结构和代谢功能，提高了HDL把胆固醇运载到肝脏进行代谢的能力，因此更有利于HDL发挥抗动脉粥样硬化的作用。普罗布考尚有抗氧化作用。常见的副作用包括恶心、腹泻、消化不良等;亦可引起嗜酸细胞增多，血浆尿酸浓度增高;最严重的不良反应是引起QT间期延长，但极为少见，因此有室性心律失常或QT间期延长者禁用。常用剂量为0.5g，2次/d。

2.n-3脂肪酸：n-3(ω-3)长链多不饱和脂肪酸：主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯，高纯度的制剂用于临床。n-3脂肪酸制剂降低TG和轻度升高HDL-C，对TC和LDL-C无影响。当用量为2～4g/d时，可使TG下降25%～30%。主要用于高甘油三酯血症;可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类药物合用治疗混合型高脂血症。n-3脂肪酸还有降低血压、抑制抗血小板聚集和炎症的作用，改善血管反应性。GISSI预防研究(GISSr-prebenzione trial)对心肌梗死后患者用n-3脂肪酸(800mg/d)治疗3.5年，与安慰剂组比较，全因死亡危险降低70%，冠心病死亡危险降低30%，猝死危险减少45%。该类制剂的不良反应不常见，约有2%～3%服药后出现消化道症状如恶心、消化不良、腹胀、便秘;少数病例出现转氨酶或CK轻度升高，偶见出血倾向。有研究表明，每日剂量高至3g时，临床上无明显不良反应。与他汀类药物或其他降脂药合用时，无不良的药物相互作用。n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于85%，否则达不到临床调脂效果。n-3脂肪酸制剂的常用剂量为0.5～lg，3次/d。近来还发现n-3脂肪酸预防心律失常和猝死的作用。

(七)调脂药物的联合应用

为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。由于他汀类药物作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。

1.他汀类与依折麦布联合应用：已有较多的临床试验观察了依折麦布与他汀类药物联合应用的降脂效果和安全性。lOmg/d依折麦布与lOmg/d阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用，降低LDL-C的作用与80mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相当，使降脂达标率由单用他汀的19%提高到合用的72%。依折麦布与其他他汀类药物合用也有同样效果。合用并不增加他汀类药物的不良反应。因此，依折麦布与低剂量他汀联合治疗使降脂疗效大大提高，达到高剂量他汀类药物的效果，但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险。因此，在大剂量使用他汀类药物仍不能达标时，加用依折麦布也不失为当前的最佳选择。依折麦布不良反应小，联合使用他汀类药物和依折麦布治疗的患者耐受性好。联合治疗不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生。

2.他汀类与贝特类药物联合应用：此种联合治疗适用于混合型高脂血症患者，目的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高。此种联合用药适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。联合治疗可明显改善血脂谱。由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。因此，开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高。密切监测ALT、AST和CK，如无不良反应，可逐步增加剂量。治疗期间继续注意肌肉症状，监测ALT、AST和CK。对于老年、女性、肝肾疾病、甲状腺机能减退的患者，慎用他汀类和贝特类联合治疗，并尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用。贝特类药中，吉非贝齐与他汀类合用发生肌病的危险性相对较多，但其他贝特类如非诺贝特与他汀类合用时，发生肌病的危险性较少。

3.他汀类与烟酸类药物联合应用：在常规他汀类药物治疗的基础上，加用小剂量烟酸是一种合理的联合治疗方法，其结果表明联合治疗可显著升高HDT-C，而不发生严重的不良反应。高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究(HATS)发现烟酸与他汀类联合治疗可进一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。缓释型烟酸与洛伐他汀复方制剂的临床观察证实其疗效确切、安全，更利于血脂全面达标。

联合使用他汀类和烟酸缓释剂的患者中，仍有6%因潮红难以耐受而停药。目前的研究并未发现他汀类药物和烟酸缓释剂联用增加肌病和肝脏毒性的发生。但由于烟酸增加他汀类药物的生物利用度，可能有增加肌病的危险，同样需要监测ALT、AST和CK，指导患者注意肌病症状，一且发现征兆，及时就诊。联合治疗较单用他汀类治疗有升高血糖的危险，但缓释制剂使这一问题大为减轻，糖尿病也并非是这种合用的禁忌证。在联合使用他汀类和烟酸时，应加强糖监测。

4.他汀类与胆酸螯合剂联合应用：两药合用有协同降低血清LDL-C水平的作用。他汀类与胆酸螯合剂联用可增加各自的降脂作用，并且研究还表明，两者联用可延缓动脉粥样硬化的发生和发展进程，可减少冠心病事件的发生。他汀类与胆酸螯合剂合用并不增加其各自的不良反应，且可因减少用药剂量而降低发生不良反应的风险。由于胆酸螯合剂具体服用的一些不便，此种联合方案仅用于其他治疗无效或不能耐受者。

5.他汀类与n-3脂肪酸联合应用：他汀类药物与鱼油制剂n-3脂肪酸合用可用于治疗混合型高脂血症。临床观察辛伐他汀(2Omg/d)联合应用n-3脂肪酸可进一步降低TG、TC和apoE。他汀类药物同n-3脂肪酸制剂合用是临床治疗混合型高脂血症有效而安全的选择。他汀类药物与鱼油制剂联合应用并不会增加各自的不良反应。由于服用较大剂量的n-3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险，并且对糖尿病和肥胖患者因增加热卡的摄入而不利于长期应用。

四、血脂异常治疗的其他措施

其他调脂治疗措施有外科手术治疗、透析疗法和基因治疗等。外科手术治疗包括部分小肠切除和肝脏移植等，现已基本不用。基因治疗对单基因缺陷所致的家族性高胆固醇血症是一种有希望的治疗方法，但目前技术尚不成熟。

透析疗法是一种通过血液体外转流而除去血中部分LDL的方法，能降低TC、.LDL-C，但不能降低TG，也不能升高HDL-C。这种措施降低LDL-C的作用也只能维持1周左右，故需每周重复1次。每次费用昂贵，且是有创性治疗，甚至可能同时移出血液中的某些有益成分。因此不适用于一般的血脂异常治疗，仅用于极个别的对他汀类药物过敏或不能耐受者或罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者。

五、治疗过程的监测

饮食与非调脂药物治疗3～6个月后，应复查血脂水平，如能达到要求即继续治疗，但仍须每6个月至1年复查1次，如持续达到要求，每年复查1次。药物治疗开始后4～8周复查血脂及AST、ALT和CK，如能达到目标值，逐步改为每6-12个月复查1次，如开始治疗3-6个月复查血脂仍未达到目标值，则调整剂量或药物种类，或联合药物治疗，再经4-8周后复查。达到目标值后延长为每6-12个月复查1次，TLC和降脂药物治疗必须长期坚持，才能获得临床益处。对心血管病的高危患者，应采取更积极的降脂治疗策略。

降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量。在药物治疗时，必须监测不良反应，主要是定期检测肝功能和血CK。如AST或ALT超过3×ULN，应暂停给药。停药后仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。在用药过程申应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过5×ULN应停药。用药期间如有其他可能引起肌溶解的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。

六、特殊人群的血脂异常治疗

(一)糖尿病

1.糖尿病合并血脂异常的机制：心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生心血管疾病的危险性更大，后果更严重。在血清TC水平相当的情况下，糖尿病患者患心血管疾病的危险性是非糖尿病患者的2-4倍。这种危险性增加内在的机制不仅与高血糖有关，也涉及其他重要危险因素，如脂类代谢紊乱和高血压。糖尿病合并血脂异常与胰岛素抵抗有着密切关系。糖尿病血脂异常的特征是TG升高，HDL-C降低，LDL-C升高或正常，sLDL升高，即致粥样硬化血脂异常。临床病例中单纯性血脂紊乱(特别是单纯低高密度脂蛋白血症)很少，高TG合并低HDL-C较为多见，最常见的是TC和TG水平都显著升高。

糖尿病的病理生理机制是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏，二者都可引起脂类代谢紊乱导致血脂异常。2型糖尿病患者易发生致动脉粥样硬化性血脂异常，这与2型糖尿病多伴发中心性肥胖及胰岛素抵抗有关。当脂肪组织数量增多，尤其腹内脂肪细胞肥大时，脂肪细胞内的TG易分解形成游离脂肪酸，循环中常出现高游离脂肪酸血症，并使TG以及肝内VLDL、apoB100等富含TG的脂蛋白合成增加，且对其清除也减弱，因此可发生严重的高甘油三酯血症。在胆固醇酯转运蛋白的作用下，LDL中的胆固醇酯与脂蛋白中的TG可进行交换，将脂蛋白中的TG转运给LDL，形成富含TG的LDL，后者在肝脂肪酶(HL)的作用下分解其中的TG，最终形成含胆固醇相对较多的sLDL。sLDL易被氧化而产生过氧化脂质，并不易被经典的LDL受体途径代谢，从而被单核细胞-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生。与此同时，在高极低密度脂蛋白/高甘油三酯血症时，HDL经胆固醇转运蛋白及肝脂肪酶作用后易崩解。因此，血脂紊乱者呈现高甘油三酯血症时多伴有低高密度脂蛋白血症。在上述过程中，肝脂酶活性的增加和脂蛋白脂酶活性降低起重要作用。此外，机体长期处于高血糖状态致使apo B的糖化率增加，使LDL与受体的结合能力下降，从而延缓了其在血浆中的清除，增加巨噬细胞对其摄取，进一步促进泡沫细胞的形成。

糖尿病血脂异常合并其他动脉粥样硬化危险因素时，危险因素的叠加会使发生冠心病的危险大大增加。这类动脉粥样硬化危险因素为：年龄大、高血压、吸烟和糖尿病、女性绝经期后、冠心病家族史等。危险因素越多，发病的可能性越大。

2.糖尿病合并血脂异常的治疗：血脂异常是糖尿病人群的常见并发症以及心血管病的主要危险因素，必须进行治疗。临床试验已经证明调脂治疗可以显著降低糖尿病患者发生心血管事件的风险。

1)糖尿病血脂紊乱的治疗原则:(1)高脂血症治疗用于冠心病预防时，若对象为临床上未发现冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者，属于一级预防，对象为已发生冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者属于二级预防。(2)一级预防要根据对象有无其他危险因素及血脂水平分层防治。(3)以饮食治疗为基础，根据病情、危险因素、血脂水平决定是否或何时开始药物治疗。

2)非药物治疗措施：包括饮食和其他治疗性生活方式的调节，用于预防血脂代谢紊乱，也是血脂异常治疗的基础。(1)饮食调节：其目的是保持合适的体重，降低过高的血脂水平，兼顾其他不健康的饮食结构，如限制食盐量。可采用的方式有：控制摄入总热卡量，特别强调减低脂肪，尤其胆固醇和饱和脂肪酸的摄入量;适当增加蛋白质和碳水化合物的比例;减少饮酒或戒烈性酒。(2)其他非药物治疗措施:包括运动锻炼和戒烟。

3)药物治疗措施：适用于治疗性生活方式干预后疗效不满意者，冠心病发病危险较高或己有冠心病者。

3.LDL-C作为首要治疗目标：现有证据表明，要达到防治缺血性心脑血管疾病的目的，首先要考虑降低LDL-C。LDL-C目标水平依心血管疾病危险程度而定。(1)糖尿病伴心血管病患者为极高危状态。对此类患者不论基线LDL-C水平如何，均提倡采用他汀类治疗，将LDL-C降至2.07mmol/L(80mg/d)以下或较基线状态降低30%～40%。(2)大多数糖尿病患者即使无明确的冠心病，也应视为高危状态。流行病学研究和临床试验显示在这些患者心血管事件的危险大致相当于有确立心血管病而无糖尿病者。这两类患者均得益于降LDL-C治疗，治疗目标为LDL-C(2.59mmol/L(lOOmg/dl)。治疗首选用他汀类药物。(3)无心血管病的糖尿病患者其基线LDL-C(2.59mmol/L(lO0mg/dl)时，是否起用降LDL-C药必须结合临床判断。

他汀类药物治疗在糖尿病患者的心血管病二级预防中的作用十分明确。LDL-C明显升高者他汀类药物是首选治疗。LDL-C轻、中度升高的糖尿病人群的临床研究也显示出他汀类药物可以显著降低包括非致死性心肌梗死或冠心病死亡的主要冠心病事件的发生率。在高危或中高危患者使用降LDL-C药物时，建议治疗强度应达到LDL-C水平降低30%～40%。他汀类药物使用有禁忌者可用胆酸隔置剂或胆固醇吸收抑制剂。

4.高甘油三酯血症作为治疗目标:(1)血清TG水平临界升高在1.70～2.25mmol/L(l50～199mg/dl)时，治疗措施是：非药物治疗，包括治疗性饮食、减轻体重、减少饮酒、戒烈性酒等。(2)如血清TG水平在2.26～5.65mmol/L(200～499mg/dl)时，可应用贝特类药物。

贝特类药物的临床试验HHS、VA-HIT、DAIS、FlELD均证明能改善糖尿病患者的血脂状况，防止粥样硬化的发生与发展。

降低TG还有另外的作用:(1)降低TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛素β细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化。(2)在TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)者易反复发生胰腺炎，不仅会使糖尿病恶化还可能因胰腺炎的并发症危及生命，此时应首先考虑使用贝特类药物迅速降低TG水平。

5.低高密度脂蛋白血症作为治疗目标：HDL-C低于1.04mmol/L(40mg/dl)是冠心病的独立预测因素。HDL-C低的患者如果LDL-C水平较高，治疗的首要目标是LDL-C。LDL-C达标后，当有高甘油三醋血症时，下一个目标是纠正低HDL-C。低HDL-C与胰岛素抵抗密切相关，因此能改善机体胰岛素敏感性的TLC(如减肥和增加体力活动)和药物(如胰岛素增敏剂)都有助于提高血HDL-C水平。使HDL-C≥1.04mmol/L(40mg/dl)应作为已有心血管疾病或尚无心血管疾病但已是高危患者的治疗目标。TLC包括戒烟、减轻体重、减少饱和脂肪和胆田醇摄入和增加不饱和脂肪摄入、规律运动，有助于升高HDL-C。TLC未能达标时加用药物治疗，选用贝特类或烟酸类。VA-HIT研究证明，对于HDL-C低、LDL-C不甚高的患者，给予贝特类药物治疗有益，对此类患者推荐用贝特类药物。烟酸缓释制剂能较好地升高HDL-C，可视情况选用。