·讲座·

　　糖尿病患者HDL亚类代谢异常的研究现状

　　陶世冰 田浩明

　　【摘要】糖尿病患者常合并脂代谢异常，主要表现为血TG升高，HDL-C降低。研究显示糖尿病患者HDL不仅数量减少，质量也下降。HDL是一种高异质性的脂蛋白，利用不同方法可将HDL分为不同亚类。研究发现糖尿病患者血中成熟的HDL亚类减少，非成熟的亚类增加。导致患者抗动脉粥样硬化(AS)能力下降，这种改变的敏感性远高于HDL-C数量的变化。因此关注糖尿病患者HDL亚类的代谢异常可将预防糖尿病AS防线进一步前移。

　　【关键词】糖尿病;HDL亚类

　　The research progress of metabolism abnormality of HDL subclasses in diabetes patients TAO Shi-bing, TIAN Hao-ming. Department of Endocrinology, Ziyang The First People’s Hospital, Ziyang 641300, China

　　Corresponding author: TIAN Hao-ming, E-mail: Hmtian999.Yahoo.com.cn

　　【Summary】 Patients with diabetes have an increased prevalence of lipid abnormalities. Low levels of HDL cholesterol, often associated with elevated triglyceride levels, are the most prevalent pattern of dyslipidemia in diabetics. Meanwhile, some studies find that both the quantity and quality of HDL are decreased in diabetic patients. It is well known that HDL can be categorized into different subclasses by using different means. Studies show that the mature HDL subclasses are decreased and the non-mature subclasses are increased in diabetic patients. These changes will contribute to increasing the risk of artery atherosclerosis. Furthermore, the changes of HDL subclasses are more sensitive than decreasing of the quantity in HDL cholesterol. So if we pay more attention to the HDL subclasses changes, the earlier prevention of atherosclerosis will be made in clinical practice.

　　【Key words】Diabetes; HDL subclasses

　　作者单位：610041 四川省资阳市第一人民医院内分泌代谢科(陶世冰);四川大学华西医院内分泌代谢科(田浩明)

　　通讯作者：田浩明，E-mail:Hmtian999.Yahoo.com.cn

　　近80%的糖尿病患者死于心血管疾病。糖尿病合并脂代谢异常是导致心血管疾病发生率和死亡率增高的重要因素。糖尿病患者血脂异常表现为TG增高，HDL-C降低。而近期诸多研究显示糖尿病患者HDL不仅数量上明显降低，而且质量上也明显下降。表现为成熟的亚类减少，非成熟的亚类增加。研究发现HDL亚类的代谢异常与动脉粥样硬化(AS)及心血管疾病有明显相关性。因此，HDL亚类的代谢异常或许将成为抗AS治疗的关注点。

　　一、HDL亚类的分类及代谢

　　HDL是一种异质性很高的脂蛋白，利用不同方法可将HDL分为不同亚类。主要有：(1)根据颗粒表面电荷的差异，利用琼脂糖凝胶电泳HDL可分为α-HDL及前β-HDL;利用琼脂糖-聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳，α-HDL又可分为HDL2b、HDL2a、HDL3a、HDL3b和HDL3c，前β-HDL也可分为前β1-HDL、前β2-HDL和前β3-HDL [1]。(2)根据HDL颗粒大小和密度不同，利用密度梯度超速离心可将HDL分为HDL1、HDL2和HDL3 3种亚类，正常人血浆中以HDL2和HDL3为主，分别占1/3和2/3。HDL1仅在摄取高胆固醇膳食后出现，又称为HDLc(d=1.055~1.088 g/ml)。HDL2密度为1.063~1.125 g/ml，HDL3密度为1.125~1.210 g/ml。HDL2核心直径比 HDL3大50%，其表面积是HDL3的2倍，容积是HDL3的3.5倍。利用核磁共振光谱法可将HDL分为小颗粒HDL、中等颗粒HDL和大颗粒HDL[2]。(3)根据HDL载脂蛋白不同，应用序列免疫吸附层析技术从正常人血清中纯化出4种颗粒，即LPAⅠ、LPAⅥ、LPAⅠ∶AⅡ、LPAⅠ∶AⅥ。前两种HDL仅含有一种载脂蛋白，后两种含有两种载脂蛋白。HDL2和HDL3中既有LPAⅠ又有LPAⅠ∶AⅡ。研究[3]表明HDL2与LPAⅠ呈正相关。(4)根据HDL颗粒形状的差异，HDL可分为缺脂的小颗粒HDL(前β1-HDL)、新生盘状HDL(前β1-HDL)及成熟的球状HDL(α-HDL)。

　　HDL 直径7.2~12.9 nm,水合密度介于1.063~1.210g/ml，是体积最小的脂蛋白，主要由3个途径合成：一是由肝脏(合成HDL的主要场所)及小肠粘膜细胞合成;二是由富含TG的脂蛋白即VLDL和乳糜微粒发生脂溶分解时衍生而来;三是周围淋巴中存在的磷脂双层结构;研究[4]发现新生缺酯的小颗粒前β1-HDL从外周摄取胆固醇并在各种血浆因子如卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)、胆固醇酯转运蛋白(CETP)、磷脂转运蛋白(PLTP)等的参与下，按前β1-HDL→前β2-HDL→前β3-HDL→HDL3→HDL2代谢过程成熟，逐步转变为富含胆固醇的HDL而被运至肝脏进一步代谢。初合成分泌入血的新生HDL(前β1-HDL)颗粒中仅含有ApoA-I和少量极性脂质，由于分子中脂质含量低，ApoA-I中的重复序列不能形成多个连续反向平行排列的双性α螺旋，因此前β1-HDL中的ApoA-I呈小颗粒状结构;前β2-HDL为扁平圆盘状颗粒，是由前β1-HDL与新生盘状HDL或前β1-HDL互相融合而成，每个前β2-HDL颗粒中含有3分子ApoA-I和丰富的卵磷脂;成熟HDL的结构为球形，含有一个疏水中心(主要是胆固醇酯及少量甘油三酸酯)，其外周包绕一层磷脂单体(主要含磷脂酸胆碱，此外还有鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胺基乙醇)、非酯化的胆固醇、载脂蛋白(主要为ApoA-I，ApoA-Ⅱ，还有ApoA-Ⅵ，ApoC，V，D，E，J)、与HDL再修饰有关的血浆因子及具有抗氧化特性的对氧磷酶(PON)。此外，ApoM、血清淀粉状蛋白A也是HDL的组成成分。利用蛋白组学方法在HDL颗粒中还发现了α抗胰蛋白酶和α唾液淀粉酶。

　　二、糖尿病对HDL亚类代谢的影响

　　大量横断面研究发现，糖尿病可影响HDL的质和量，糖尿病患者HDL的浓度降低，同时HDL的亚类也出现异常，主要表现为成熟过程受阻，成熟的亚类减少而非成熟的亚类增加。徐燕华等[5]对T2DM患者HDL亚类组成进行了研究，该试验纳入38例T2DM患者和38名对照者，采用1985年WHO糖尿病诊断标准，其中新发糖尿病18例，已明确的糖尿病20例，病程1个月至14年。HDL亚类组成和相对百分含量采用双向电泳-免疫印迹检测法。结果糖尿病患者血清中前β1-HDL、前β2-HDL和HDL3a含量增加，HDL2b和HDL2a含量减少，患者FPG和TG水平与前β1-HDL、HDL3a和HDL3c水平呈正相关，与HDL2b水平呈负相关。结果提示T2DM患者血清HDL颗粒直径呈缩小趋势，提示HDL成熟代谢过程受阻。Nobécourt等[6]研究了糖尿病与正常人血清HDL及亚型水平，该研究纳入糖尿病患者20例，正常人10名。HDL亚型的测定采用密度梯度超速离心，分离了5种HDL亚型(由成熟到幼稚分别为2b、2a、3a、 3b、3c)。结果显示糖尿病患者HDL、HDL3b和HDL3c低于正常人。Garvey等[7]也研究了包括HDL及亚类在内的脂蛋白亚类的颗粒和浓度在IR组(46例)、新发糖尿病组(46例)、胰岛素敏感组(56例)的情况。脂蛋白颗粒由核磁共振技术测定。结果显示IR组大HDL亚类颗粒减少，小颗粒HDL亚类增加。IR和高胰岛素血症是T2DM发病初期的显著特征，同时也和血脂异常及肥胖有密切联系。胰岛素抵抗与动脉粥样硬化研究(IRAE)[8]是一项多中心队列研究，该研究共纳入1371人，其中血糖正常者633人，IGT患者301例，糖尿病患者437例，脂蛋白亚类测定采用核磁共振技术。结果显示IR者其HDL颗粒数目及体积均下降，大颗粒HDL减少。由此可见，IR和糖尿病均可影响血脂代谢，与脂蛋白亚类的代谢异常密切相关。其可能的机制是糖尿病患者由于IR或胰岛素分泌不足，使脂肪组织释放大量FFA，脂蛋白脂酶(LPL)活性下降，从而使TG分解缓慢，富含TG的极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)代谢缓慢，致使HDL2合成减少;肝酯酶(HL)活性升高又使HDL2中的TG酯解增强，促进HDL2转变为HDL3。因此，糖尿病可使HDL亚类的成熟过程发生障碍，使成熟的HDL亚类减少，不成熟的HDL亚类增加。

　　三、糖尿病患者HDL亚类代谢异常与AS的关系

　　HDL是体内重要的抗AS的脂蛋白，其抗AS能力不仅取决于在血液中的数量，且其自身质量与AS有更密切的关系。糖尿病患者HDL亚类的代谢异常使其抗AS能力下降，与大血管AS病变关系密切。蒋蕾等[9]研究了HDL-C及亚类与T2DM合并高血压患者大血管病变的相关性。该研究纳入T2DM合并原发性高血压患者52例，其中合并大血管病变者28例。血清脂蛋白及亚类检测是将血清样品在不同背景密度下进行超速离心，分离各种脂蛋白及其亚类，各组分中的胆固醇用高效液相色谱法测定。结果显示血管病变组HDL、HDL2和HDL3水平均低于无血管病变组。大血管病变和TG水平与HDL、HDL2水平呈负相关。孙明晓等[10]研究了T2DM患者脂蛋白亚类与颈动脉内膜中层厚度的相关性，将55例糖尿病患者依据颈动脉中膜厚度是否>1.2 mm分为病变组和非病变组。脂蛋白亚类测定采用超速离心-高效液相色谱法。结果未发现HDL、HDL2和HDL3在两组间有统计学差异，但发现TG与HDL、HDL2呈负相关，TC与HDL3呈正相关。Bakogianni等[11]评估了HDL2和HDL3与糖尿病患者冠状动脉病变的关系。该研究纳入合并冠状动脉病变的男性糖尿病患者28例，无冠状动脉病变的男性糖尿病患者25例，及有冠状动脉病变的非糖尿病患者24例。HDL亚类采用超速离心分离。结果显示糖尿病合并冠状动脉病变患者的HDL、HDL2、HDL3低于非糖尿病者。有冠状动脉病变的糖尿病患者HDL和HDL2低于非糖尿病患者，HDL3无明显差异。研究认为HDL的改变中HDL2变化更多见，可能是由于HDL的心血管保护作用更多地来自HDL2，因此糖尿病患者HDL2减少可能比HDL减少更能预测冠状动脉病变。Syvänne等[12]采用梯度凝胶电泳和高斯总和分析法将HDL分解成2b、2a、3a，3b、3c 5种成份，分别在4组不同对象中检测其水平和分布。4个试验组分别为：糖尿病合并冠状动脉病变组50例，单纯冠状动脉病变组50例，糖尿病组50例，正常对照组31名。结果HDL亚类分布在各组中无统计学差异，高TG与低HDL2b和高HDL3b有关，肝脂酶活性、FIns、TG与HDL2b减低相关。糖尿病合并冠状动脉病变组的HDL颗粒平均直径在各组中最小，特别是HDL2a和HDL2b。一项关于糖尿病并发症的匹兹堡流行病学研究采用核磁共振光谱法测量脂蛋白亚类的变化来预测冠心病发生，结果显示冠心病的发生率与血中大颗粒的HDL亚类成反比，与中等颗粒的HDL亚类成正比。且冠心病的预测敏感性高于常规血脂指标及其他传统的危险因素[13]。由此可见，糖尿病患者HDL亚类代谢异常与其AS有密切关系。

　　综上所述，糖尿病与血HDL亚类代谢异常密切相关，低水平的HDL2是冠心病发病的独立危险因素，高水平的HDL2能防止AS发生发展。因此HDL亚类的代谢异常可降低HDL抗AS的作用。且研究证实HDL亚类对于AS预测强度远高于HDL-C及其他传统血脂指标。因此，关注糖尿病患者HDL亚类代谢异常可更早获得与AS相关的信息。从而使预防糖尿病患者AS防线进一步前移。部分研究[14-15]显示，糖尿病患者血糖控制可一定程度上改善HDL亚类的代谢异常。因此，糖尿病患者积极有效地控制血糖是改善血脂异常及预防或延缓AS发生发展的重要途径。