【摘要】地特胰岛素作为长效胰岛素类似物，在有效降低空腹血糖, 促进糖化血红蛋白达标的同时,还具有血糖变异性小、低血糖风险低、体重增加少，以及分子安全性好等优势。越来越多的临床研究证实，地特胰岛素在儿童、青少年、妊娠妇女，以及老年人等特殊糖尿病人群中的应用也是有效和安全的。地特胰岛素为糖尿病患者进行起始基础胰岛素治疗时提供了理想的选择。

　　【关键词】地特胰岛素;胰岛素类似物;基础胰岛素;安全性;变异性;低血糖;体重

　　Back to the preclinical medicine:Evaluation of the safety of insulin detemir LU Jun-min,Department of Endocrinology Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China

　　【Abstract】 Insulin detemir, as a long-acting insulin analogue, has been shown to effectively lower fasting plasma glucose (FPG) and promote HbA1c target-achieving rate in patients with type 1 and type 2 diabetics. Meanwhile, it has less intra-patient variability of FPG, less risk of hypoglycemia, less weight gain, less affinity to insulin growth factor receptor, and less mitogenic potency than other insulin analogs. Furthermore, increasing number of clinical data supports the safety and efficacy of insulin detemir in treating children, adolescents, pregnant women, and elderly patients with diabetes. Overall, insulin detemir, being both effective and safe, is a better choice for patients with diabetes when initiating basal insulin treatment.

　　【Key words】 Detemir insulin;Insulin analogue; Basal insulin; safety; Variability; Hypoglycemia; Weight

　　基础胰岛素(包括中效或长效胰岛素)作为T2DM患者口服降糖药失效时起始胰岛素治疗的重要选择，已经得到国内外指南的一致推荐[1-3] 。地特胰岛素作为一种长效基础胰岛素类似物已经有近10年的临床使用经验，本文将主要就地特胰岛素的安全性进行综述。

　　一、地特胰岛素的分子结构与作用机制

　　地特胰岛素是一种中性、可溶的长效胰岛素类似物，去掉了天然胰岛素肽链上B30位的苏氨酸，通过酰化作用在B29位赖氨酸的ε位上，以共价键连接一个14C的游离脂肪酸(肉豆蔻酸)侧链而形成[4]。酰化的脂肪酸可稳定胰岛素分子的自身聚集进而形成双六聚体，从而延缓胰岛素从皮下注射部位的吸收。皮下注射后，其六聚体在皮下组织逐渐分解为3个二聚体以及胰岛素单体，地特胰岛素单体、二聚体和六聚体均可与皮下组织中的白蛋白可逆性结合，进一步减慢吸收入血的速度。进入血循环后，98%～99%的地特胰岛素与血浆白蛋白可逆性结合，进而延长作用持续时间[4]。与其他基础胰岛素制剂相比，地特胰岛素独特的白蛋白结合特性显著减少其药效动力学和药代动力学模式的个体内变异[5]。

　　二、地特胰岛素更加生理性的组织分布

　　地特胰岛素更具生理性的组织分布这一独特的药理学特征与地特胰岛素和血浆白蛋白可逆性结合有关[6]。

　　1. 内源性胰岛素与外源性胰岛素的区别：内源性胰岛素从胰腺β细胞分泌出来后首先经门静脉到达肝脏, 50%～60%的胰岛素会集中在肝脏，而外周组织的胰岛素浓度相对较低。外源性胰岛素的给药方法是皮下注射，因此外周组织的胰岛素浓度高于肝脏，临床上为了使外源性胰岛素能够起到抑制肝糖输出的作用，往往需要较高的给药量，从而造成外周组织过度胰岛素化。

　　2. 地特胰岛素在外周组织和肝脏的作用：地特胰岛素经皮吸收入血后，与血浆中白蛋白可逆性结合，从而限制其穿过毛细血管内皮细胞到达外周靶器官，相对降低了外周组织，如脂肪组织中胰岛素的比例。而与白蛋白结合的地特胰岛素可以通过肝窦的内皮细胞进入肝细胞，从而提高了胰岛素在肝脏中的浓度，这在一定程度上恢复了肝脏与外周组织间生理的胰岛素梯度，表现为地特胰岛素抑制肝糖输出的作用更加显著。由于减轻了外周组织的过度胰岛素化，地特胰岛素可以减少外周脂肪的合成[6]。

　　三、地特胰岛素的临床疗效

　　1. 地特胰岛素作用时间持续24 h，有效控制空腹血糖：Heise等[7]对2007年4月以前的5例在T1DM患者和2例在T2DM患者中进行的关于地特胰岛索和甘精胰岛素的钳夹研究进行了归纳和分析，结果发现有关地特胰岛素的4个研究显示其24h葡萄糖输注率(GIR)曲线较为平坦，仅有轻微的上升和下降。并且还发现胰岛素的作用时间随着剂量的增加而延长, 地特胰岛素的最长作用时间可达24 h，因此临床上地特胰岛素可以采用1次/d的注射治疗方式。

　　2. 地特胰岛素有效控制空腹血糖，促进HbA1c达标：1次/d地特胰岛素注射治疗使糖尿病患者获得良好血糖控制。TITRATE研究[8]是一项随机、对照、开放、多中心、治疗达标研究，旨在探讨1次/d地特胰岛素治疗的安全性、有效性。研究入选224例口服降糖药(OAD)失效且未接受过胰岛素治疗的T2DM患者，基线HbA1c为7%~9%，随机分为两组，分别以4.4~6.1 mmol/L和3.9~5.0 mmol/L作为空腹血糖目标值。所有受试者均在原OAD基础上，接受1次/d(睡前或晚餐前)地特胰岛素注射。治疗20周后，可以使64%的患者达到指南推荐的HbA1c目标值(<7%)。在空腹血糖目标值4.4~6.1 mmol/L组，HbA1c由7.94%降至7.00%(P=0.019);在空腹血糖控制更为严格的3.9~5.0 mmol/L组，HbA1c下降更显著(1.22%，P=0.019)，达到6.77%, 而低血糖风险没有显著增加。

　　四、地特胰岛素的安全性评价

　　1. 地特胰岛素变异性小，低血糖风险更低: 地特胰岛素在有效降低空腹血糖，促进HbA1c达标的同时，其独特的分子结构带来临床上更多的安全获益。地特胰岛素的分子结构及药代动力学特点决定了其作用平稳、变异性小的优点。围绕地特胰岛素的临床试验和大型观察性研究均表明，和其他基础胰岛素相比，地特胰岛素可稳定控制血糖，同时减少个体内血糖变异、降低低血糖发生风险[9-11]。一项在54例1型糖尿病患者中进行的葡萄糖钳夹试验显示，NPH胰岛素组、甘精胰岛素组和地特胰岛素组患者GIR曲线下面积的变异系数分别为68%、48%和27%，地特胰岛素组的变异系数最低[12]。

　　地特胰岛素血糖变异性小的特点能够带来低血糖风险更小的临床获益。在2150例T1DM患者中比较地特胰岛素或NPH作为基础胰岛素对空腹血糖波动的荟萃研究显示[13]，地特胰岛素空腹血糖个体内的平均变异系数(CV)为30.9%，显著低于NPH组的33.5%(P < 0.05)，且地特胰岛素较NPH能减少每人每年2.77次低血糖事件的发生。在对T2DM患者中进行1次/d注射NPH或地特胰岛素的研究结果显示，与NPH相比，地特胰岛素可使24 h低血糖发生风险降低53% (P = 0.019)，使夜间低血糖发生风险降低65% (P = 0.031)[14]。Dornhorst[15]对293例已使用甘精胰岛素或NPH的T2DM患者换用地特胰岛素进行了14周的观察，发现地特胰岛素可显著降低个体内空腹血糖平均变异性，低血糖事件的发生风险较NPH组减少81%(P<0.0001)，较甘精胰岛素组减少75%(P<0.01)。

　　2. 地特胰岛素减少体重增加：多项荟萃分析结果显示[16-17]，地特胰岛素能在有效控制血糖的同时，显著减少糖尿病患者的体重增加。Raskin等[18]进行了一项为期26周的多中心随机开放平行对照试验，将既往使用OAD或胰岛素或OAD联合胰岛素的385例T2DM患者随机分为地特胰岛素+门冬胰岛素和甘精胰岛素+门冬胰岛素两组，经26周治疗后，地特胰岛素组较甘精胰岛素组体重增加幅度更小[(1.2 ± 3.96)kg vs(2.7 ± 3.94)kg，P= 0.001)];Fajardo等[19]在BMI25~40kg/m2的271例T2DM患者中比较了每天睡前注射一次地特胰岛素或NPH的疗效，治疗26周后，发现地特胰岛素组患者在治疗过程中的体重增加显著低于NPH组(0.4 kg vs 1.9 kg, P<0.0001)，其BMI的增长也显著低于NPH组(组间差异为0.6 kg/m2，P<0.0001)。PREDICTIVETM[20]研究及最近的SLOVETM[21]均显示，地特胰岛素显著降低了患者的平均体重，并且随着基线BMI的升高，其体重优势更为明显。

　　关于地特胰岛素体重优势的机制目前有3种解释：首先，由于地特胰岛素的药动学曲线更加平缓，作用更加持久，减少了血糖波动，降低了低血糖风险，因此，减少了由防御性进食引起的体重增加;其次，地特胰岛素更接近于生理状态下的胰岛素特征，改变了胰岛素在肝脏和外周组织的分布，减轻外周组织的过度胰岛素化，进而减少外周脂肪的合成;最后，在下丘脑及大脑皮层组织，地特胰岛素比人胰岛素更能有效地在大脑中发挥作用，增强大脑中胰岛素的应答，从而有效地发挥胰岛素在下丘脑处抑制食欲的作用，引起食欲减退，摄食减少，体重减轻[22]。

　　3. 地特胰岛素促有丝分裂能力低，具有良好的分子安全性：2000年，Kurtzhals等[23]对胰岛素和胰岛素样生长因子1型受体(IGF-1R)的结合力以及在代谢和促有丝分裂方面的作用进行了试验研究，将门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素和地特胰岛素等4种胰岛素类似物与人胰岛素进行比较，结果发现，速效胰岛素类似物门冬胰岛素和赖脯胰岛素的IGF-1R受体亲和力和促有丝分裂能力与人胰岛素相当，说明它们具有与人胰岛素相同的体外安全性。在长效胰岛素类似物中，甘精胰岛素的受体亲和力和促有丝分裂能力均高于人胰岛素，和甘精胰岛素不同，地特胰岛素的受体亲和力、促代谢以及促有丝分裂能力均低于人胰岛素。

　　地特胰岛素的分子安全性已在多项研究中得到证实。2009年6月Gupta等[24]发表的体外研究结果表明，在MCF-7细胞系中，地特胰岛素的促增殖作用与人胰岛素类似。另一项对临床研究[25]的荟萃分析也表明，与采用NPH胰岛素治疗的患者相比，使用地特胰岛素治疗的人群具有更低的癌症诊断率。

　　4. 在特殊人群中应用的安全性：长效胰岛素类似物能够更好地模拟生理性基础胰岛素分泌，可作为治疗儿童糖尿病基础胰岛素的选择。地特胰岛素是目前唯一被批准用于儿童的基础胰岛素类似物。在T1DM儿童(6～12岁)、青少年(13～17岁)和T1DM成人中有关地特胰岛素药代动力学的研究发现，其药代动力学在3组人群中并无差别，且地特胰岛素比甘精胰岛素药代动力学重复性更好[26];Kurtoglu等[27]在大型国际观察性研究PREDICTIVETM中分析了106例T1DM儿童(6～18岁)应用地特胰岛素的有效性和安全性。在地特胰岛素治疗12周后，HbA1c从9.7%降至8.9%(P<0.001)，空腹血糖亦显著降低，血糖波动明显减小。总体、严重和夜间低血糖的发生率均较基线有显著降低，平均总体和夜间低血糖事件分别减少6.89次/年和2.6次/年，治疗期间患者的体重和胰岛素用量均未改变。此结果为地特胰岛素在儿童和青少年糖尿病患者的应用提供了有力的临床证据。

　　目前，地特胰岛素也是唯一被美国药品食品监督管理局(FDA)批准用于妊娠糖尿病治疗的基础胰岛素类似物。一项在310例T1DM患者妊娠妇女中进行的前瞻性研究，比较了地特胰岛素和NPH胰岛素治疗后的降糖效果和妊娠转归的差异，结果显示，在妊娠24周和36周时，地特胰岛素组空腹血糖水平显著低于NPH胰岛素组(24周，5.38：6.32 mmol/L，P=0.012;36周，4.76：5.41mmol/L，P=0.017)。地特胰岛素及NHP胰岛素组患者低血糖事件无显著差异，重度低血糖事件发生率均较低(1.1：1.2事件/年)，且两组患者妊娠期间体重增加也无显著差异(11.5 kg11.0 kg)[28]，此结果表明，地特胰岛素与NPH胰岛素具有相当的安全耐受性，二者对HbA1c的控制相似，地特胰岛素还具有在妊娠晚期对空腹血糖降幅更显著的特点。

　　地特胰岛素在老年人群中也具有良好的安全性和耐受性。LIGHT亚组研究[29]表明，给予70岁以上的使用口服降糖药物血糖控制不佳的T2DM患者加用1次/d地特胰岛素治疗是有效和安全的，经过3个月的胰岛素治疗，仅有3.5%的老年患者停止使用胰岛素，且平均HbA1c水平降至7.6%，与70岁以下的年龄组HbA1c水平无显著统计学差异(7.5%)，也不引起体重改变和低血糖风险的增加;在80岁以上的亚组研究结果表明，地特胰岛素可使HbA1c下降1.1%，不伴有显著的体重变化和低血糖事件的增加，进一步证实了地特胰岛素在高龄患者中应用的有效及安全性。

　　综上所述，地特胰岛素独特的分子结构及药代动力学特点使得该药物在有效控制血糖的同时，其药物安全性方面也有众多优势。临床研究证实，地特胰岛素治疗时的血糖变异性小，低血糖风险低，可减少体重增加;试验研究显示促有丝分裂能力低。在儿童，妊娠及老年人这些特殊的糖尿病人群中也是安全有效的，已经被批准为适应证。因此，地特胰岛素可以广泛使用，成为起始胰岛素治疗时理想选择。