药物动态研究

　　二甲双胍联合早相胰岛素促泌剂的理论基础及临床证据

　　杨文英

　　【摘要】 T2DM发病的主要病理生理机制是IR和胰岛分泌功能障碍，其治疗方案应针对已知的病因弥补其病理生理缺陷。二甲双胍是指南推荐的一线用药，当单独使用二甲双胍不能有效控制血糖时，常常需要不同作用机制的口服药联合应用。二甲双胍和促泌剂联合应用是临床常用的联合用药方案，二甲双胍可提高胰岛素敏感性，胰岛素促泌剂，尤其是早相胰岛素促泌剂可针对早相胰岛素分泌受损的特点，促进早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖。二者机制互补，联合使用可带来更多益处。临床随机对照研究的结果也证实联合使用后空腹及餐后血糖均显著改善，HbA1c达标率提高，且安全性、耐受性良好。

　　【关键词】二甲双胍;早相胰岛素促泌剂;联合用药;瑞格列奈;糖尿病，2型

　　The basic theory and Clinical evidences of combined metformin and early phase insulin secretagogues therapy

　　[Abstract] Insulin resistance and secretory dysfunction of β cell are the main pathophysiological defects in patients with type 2 diabetes that should be focused on when determining the treatment regimen. Metformin is recommended as first-line treatment in most global guidelines. When metformin failed to control blood glucose, the combination therapy of medications with diverse mechanisms of action should be initiated. The combination of metformin and insulin secretagogues is widely used in clinical practice. Metformin improves insulin sensitivity, while insulin secretagogues, especially early phase insulin secretagogues, targeting early phase insulin secretion, promote early phase insulin secretion and effectively reduce postprandial blood glucose. Given the complementary mechanisms, the combination therapy of metformin and early phase insulin secretagogues can benefit patients with type 2 diabetes. Randomized controlled clinical trials showed that the combination therapy can improve fasting and postprandial blood glucose, with more patients arriving target HbA1c level. The combination therapy is safe and well tolerated.

　　[key words] Metformin;Early phase insulin secretagogues;Combination therapy;Repaglinide; Diabetes mellitus ,type 2

　　我国T2DM患者血糖控制达标情况并不乐观。亚洲糖尿病管理中国协作组研究结果显示，仅有26.9%的患者HbA1c控制在6.5%以下，41.1%的患者控制在7.0%以下[1]。如何有效控制血糖，提高达标率，是临床医生一直关注的问题。二甲双胍是指南推荐的一线用药[2-3]，其作用机制为抑制肝糖输出，减少IR，对空腹血糖的控制更为有效[4]。当单独使用二甲双胍不能有效控制血糖时，常常需要根据患者的特点，选择不同作用机制的口服药联合治疗。二甲双胍和促泌剂联合应用是临床常用的治疗方案，二甲双胍可提高胰岛素敏感性，促泌剂可促进胰岛素分泌，二者机制互补。早相胰岛素促泌剂可针对早相胰岛素分泌受损，促进早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖，与二甲双胍联合使用，可有效降低空腹血糖及餐后血糖。本文从T2DM的治疗理念、药物作用机制及临床证据等方面来对二甲双胍联合早相促泌剂的治疗方案进行综述。

　　一、T2DM的始动因素与口服药物治疗理念的更新

　　关于T2DM的始动因素有多种观点，最具有代表性的有三种观点。2011年度ADA Banting奖得主Corkey BE认为[5] 在T2DM的发病过程中，各种因素导致胰岛β细胞分泌增加所形成的高胰岛素血症，是最终导致机体出现IR、发生肥胖及T2DM发病的根源。DeFronzo RA为代表的第二种观点则认为在糖尿病的进程中，种种因素先引起IR，进而引起胰岛素过度分泌，诱发高胰岛素血症，随疾病的进展出现β细胞功能受损。而以Weyer C等为代表的第三种观点则认为，无论IR与高胰岛素血症谁为因果，IR早在糖尿病发生多年前已存在，而早相分泌缺陷是糖尿病发生的独立危险因素。我们可以看到，这几种学术观点的共性是，IR和胰岛β细胞功能减退，包括早相分泌缺陷在T2DM的发生发展中起着重要作用，共同构成T2DM的病理生理基础。

　　T2DM的治疗方案应针对病因弥补其病理生理缺陷，从而有效降低血糖。随着T2DM病情的进展，绝大多数患者或早或晚都需要联合用药治疗，而不同机制的药物联合使用可以使患者有更多获益[6]。目前二甲双胍在各国的糖尿病治疗指南中均被推荐为首选用药，并且如无禁忌症，二甲双胍应该始终贯穿于T2DM治疗的全过程。二甲双胍的主要作用机制为抑制肝糖输出，减少IR，降低空腹血糖[2-4]。而随着疾病的进展，β细胞功能减退逐渐加重，当单纯应用二甲双胍不能有效控制血糖时，临床上常常需要加用一种不同作用机制的口服药联合治疗。临床上可根据患者的特点来选择不同的联合用药方案。

　　二、二甲双胍联合早相胰岛素促泌剂治疗的机制探讨

　　中国的T2DM患者有其自身的特点，在联合用药方案的选择上更应有针对性。在中国新诊断T2DM患者中，IR、胰岛素分泌缺陷以及胰岛素分泌缺陷伴IR的患者各占约1/3[6]。另一项对中国新诊断T2DM患者的调查发现，随着空腹血糖水平增高，患者胰岛素分泌功能的下降较胰岛素敏感性降低更明显，且非肥胖(体重指数<24kg/m2)的T2DM患者胰岛素分泌功能更差[7]。因此，在中国T2DM患者更应关注胰岛素分泌功能的异常。各种胰岛素促泌剂可通过不同途径有效促进β细胞分泌胰岛素，从而提高内源性胰岛素的水平。二甲双胍与胰岛素促泌剂联合应用是临床中常用的治疗方案。

　　胰岛素的分泌包括基础和餐后葡萄糖刺激分泌两种状态，而餐后葡萄糖刺激胰岛素的分泌又分为早相分泌高峰和晚相较低平的分泌高峰。而早相胰岛素分泌受损是胰岛β细胞功能障碍的最早标志之一，也是导致餐后高血糖的重要因素之一。中国的T2DM患者胰岛β细胞功能受损明显、早相分泌缺失显著，临床表现以餐后血糖升高为主。上海地区的糖尿病调研显示[8]，在高血糖(包括糖尿病及糖尿病前期)人群中，高达88%的患者伴有餐后血糖升高，单纯餐后血糖升高比例达49%，仅有12%表现为单纯空腹血糖升高。所以，对于中国的T2DM患者来说恢复早相胰岛素分泌，降低餐后血糖至关重要。因此，对单用二甲双胍后血糖控制不达标，尤其是餐后血糖不达标的患者，选择早相胰岛素促泌剂联合二甲双胍可更好地降低餐后血糖，同时兼顾空腹血糖，实现血糖更好达标。

　　临床上常用的早相胰岛素促泌剂如瑞格列奈，主要是通过刺激胰岛素的早相分泌而降低餐后血糖，其促胰岛素分泌作用起效快，作用时间短，不增加低血糖风险[9]。为探讨瑞格列奈的作用特点，有研究比较了不同胰岛素促泌剂对健康受试者及新诊断T2DM患者胰岛β细胞分泌胰岛素能力的影响。胰岛素浓度曲线下面积结果表明，瑞格列奈对胰岛素促泌作用主要体现在0～20 min，而磺脲类药物作用时间主要发生在19～180 min，说明瑞格列奈重塑1相胰岛素分泌的能力更强[10]。在一项开放、安慰剂对照、交叉研究[11]中显示，与安慰剂相比，瑞格列奈联合二甲双胍治疗使早相胰岛素分泌(0～10 min)显著增加，且其刺激胰岛素释放的能力具有血糖依赖性。以上研究为临床上应用早相胰岛素促泌剂联合二甲双胍治疗提供了理论及实践依据。

　　三、二甲双胍联合瑞格列奈疗效与安全性的临床证据

　　1. 二甲双胍联合瑞格列奈在疗效上的临床证据

　　降糖疗效是评价一种治疗方案的主要因素之一。瑞格列奈联合二甲双胍治疗无论在新诊断T2DM或口服二甲双胍失效患者中均有高级别的循证医学证据。宁光等[12]在432例新诊断T2DM患者中所进行的一项为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究中，观察到瑞格列奈联合二甲双胍治疗组比瑞格列奈单药组的FPG(-4.80mmol/L vs -3.78mmol/L，P=0.0002)、2 hPPG(-7.70mmol/L vs -6.60mmol/L，P=0.0233)及HbA1c(-4.51 ± 1.64% vs -4.05 ± 1.59%，P=0.0017)下降更多，HbA1c达标率也更高(<7.0%:78.9% vs 69.6%; <6.5% : 62.4% vs 47.2%);一项多中心、随机、双盲、对照研究[13]入选了83例接受二甲双胍治疗不能达标的T2DM患者，随机分为单独应用二甲双胍(n=27)、应用二甲双胍联合瑞格列奈(n=27)以及单独应用瑞格列奈(n=29)。三组治疗后结果显示，在应用二甲双胍联合瑞格列奈组，HbA1c从 8.3% 下降到 6.9%(-1.4 ± 0.2%，P=0.0016)，FPG下降了2.2 mmol/L(P=0.0003)，较单独应用瑞格列奈组(HbA1c -0.38±0.23%)及单独应用二甲双胍组(HbA1c -0.33±0.24%)下降更为显著，同时HbA1c达标率(HbA1c<7.1%)显著提高(59% vs 22% vs 20%)。以上随机对照试验结果显示，瑞格列奈联合二甲双胍治疗确能显著降低空腹、餐后血糖及HbA1c，进一步提高HbA1c达标率，临床疗效明确。

　　有学者对不同胰岛素促泌剂联合二甲双胍的疗效也进行了比较。在一项开放、随机、平行对照、多中心研究中[14]，瑞格列奈联合二甲双胍组与其他格列奈类联合二甲双胍组均显示有良好的降糖效果，而瑞格列奈组更具优势，两组HbA1c下降平均幅度分别为-1.28% vs -0.67%(P<0.001)，FPG平均降低幅度分别为-39 mg/dl vs -21mg/dl(P=0.002);两组的达标率(HbA1c<7.0%)分别为59% vs 47%。在16周的研究期间，瑞格列奈联合二甲双胍组患者的中止率显著低于其他格列奈类联合二甲双胍组(7.0% vs 18%)。一项头对头的研究发现，在二甲双胍的基础上联合使用瑞格列奈与联用磺脲类胰岛素促分泌剂相比，在降低餐后血糖方面更有优势，HbA1c降低幅度更大[15]。

　　2. 二甲双胍联合瑞格列奈在安全性方面的临床证据

　　低血糖是T2DM治疗时最常见的副作用。瑞格列奈低血糖发生率较低，且多为症状性低血糖和日间低血糖。对3项随机、双盲临床研究进行荟萃分析发现，服用瑞格列奈治疗的患者重度低血糖的发生率仅为1.3%，而服用不同磺脲类药物治疗的患者重度低血糖的总体发生率为3.3%，瑞格列奈组比磺脲类组发生重度低血糖(定义为血糖<2.5mmol/L伴低血糖症状)的绝对风险降低了60%[16]。在国内一项为期16周针对新诊断T2DM患者的多中心随机对照研究中，瑞格列奈单药或联合二甲双胍治疗低血糖发生率相当，无统计学差异[12] (单药组vs联合治疗组：1.35vs 2.04 事件/病人▪年，P = 0.058)。

　　上述研究中，新诊断的中国T2DM患者按1:1随机接受瑞格列奈单药或联合二甲双胍治疗，经过16周的治疗后发现，瑞格列奈无论单药组还是联合组体重增加均不明显(单药组vs联合治疗组：0.44kg vs 0.16kg)，且两组无显著性差异[12]。

　　二甲双胍最常见的不良反应为胃肠道不适症状，瑞格列奈与二甲双胍联合应用不增加胃肠道不良反应的发生率，反而有减少的趋势。Moses等的研究入选了单独应用二甲双胍(1.0～1.5g/日)至少6个月血糖仍未良好达标(HbA1c>7.1%)的T2DM患者108人，经4～5周导入期后83例患者进入随机治疗，分别接受二甲双胍联合瑞格列奈(n=27)或安慰剂(n=27)，以及瑞格列奈联合安慰剂(n=29)3组治疗。瑞格列奈以0.5mg/次，三餐前口服起始，经4～8周剂量调整，逐渐增加至1mg，2mg，4mg/次，此后稳定剂量连续观察治疗达3个月;而二甲双胍剂量在整个研究过程中始终保持固定剂量，且各组剂量相当。研究结果显示，二甲双胍组联合安慰剂组与二甲双胍联合瑞格列奈组相比，胃肠道不良反应的发生率分别为29.6% vs 18.5%。由于不增加胃肠道不良反应，且具有协同降糖效应，对二甲双胍不耐受的患者如联合应用瑞格列奈后，二甲双胍的剂量可适当减量，在达到同样控糖效果的前提下，胃肠道副作用会适当减轻，这为二甲双胍治疗胃肠道反应不耐受的患者提供了一个可选的治疗方案 [13]。

　　此外，降糖药与心血管死亡风险的关系是受到广泛关注的问题。临床资料表明瑞格列奈联合二甲双胍治疗不增加心血管疾病的风险。研究显示，瑞格列奈可降低血中内皮细胞损伤标志物—脱氧葡萄糖酮醛(3-DG)的水平，降低幅度与二甲双胍相当[17];瑞格列奈能够抑制多种炎症因子的生成进而减低颈动脉内膜中层厚度[18];二甲双胍除良好的降糖作用外，也具有多种心血管保护作用[19]。在一项丹麦进行的大型研究[20]，应用倾向性匹配方法，调查了107,806例T2DM患者使用口服降糖药与心血管死亡风险的关联，结果显示，各种胰岛素促泌剂与心血管死亡的相关性不同，而瑞格列奈在心血管死亡风险方面与二甲双胍相比并无显著统计学差别。

　　综上所述，二甲双胍可以有效改善IR，早相胰岛素促泌剂瑞格列奈显著改善胰岛素的早相分泌，二者联合治疗同时针对T2DM的两大病理生理缺陷，能够更全面的控制血糖，为患者带来更多益处。临床随机对照研究的结果也显示二者联合使用可以进一步改善血糖控制，全面改善空腹及餐后血糖，提高HbA1c达标率，且安全性、耐受性良好。