患者男，73岁，2型糖尿病病史17年。2003年1月起因血糖控制不良使用人胰岛素与口服药联合治疗，开始注射时注射部位反复出现包块、红肿、瘙痒，注射半年后自行好转。住院前1年，患者开始反复发作夜间及凌晨低血糖，当时使用的是预混人胰岛素(美国礼来公司，优泌林70/30，胰岛素笔芯，批号050415)，因为症状加重于2006年6月收住我院。入院后显示血糖在凌晨和空腹时最低，波动在2.8~4.1 mmol/L,白天血糖波动于8~20 mmol/L，呈现日夜血糖大幅度波动。血清胰岛素水平为3 000~6 000 mU/L，高出正常范围100倍以上，C肽水平低于正常范围，胰岛素自身抗体IAA(+)。确诊为人胰岛素自身免疫反应性低血糖。予停用胰岛素，改用口服药治疗，3个月后复查血糖水平较高，换用胰岛素类似物(诺和诺德公司，门冬胰岛素30特充，批号SP50129)早12 U、晚7 U皮下注射。复查血清胰岛素水平下降，低血糖发生率降低，生活质量提高。随访3年，患者胰岛素类似物使用剂量为30 U/d，血糖控制不太理想，但血清胰岛素水平未再升高、低血糖发生率明显减少(表1)。

表1血清胰岛素、血糖水平及低血糖发生率3年随访比较

讨论

基因重组人胰岛素的一级结构与自身分泌的胰岛素完全相同,故应用以来发生过敏反应的报道明显减少，国外报告发生率不足1%。本例患者诊断为外源性人胰岛素自身免疫综合征，诊断要点：(1)反复发作低血糖，且低血糖发生时间与胰岛素作用高峰时间不一致。该患者使用的预混胰岛素的作用高峰时间为注射后2~3 h，而患者低血糖发生在夜间和凌晨。(2)与C肽水平不一致的高胰岛素血症。该患者的胰岛素水平比正常人升高100~250倍，而C肽水平低于正常范围。(3)胰岛素自身抗体IAA(+)。当体内产生了胰岛素抗体，抗体与胰岛素大量结合，抑制了胰岛素从多聚体向单聚体的降解，虽然血清内的胰岛素含量很高，但不能发挥生理作用，血糖随之升高;而当餐后的血糖高峰过后，与胰岛素抗体结合的胰岛素逐渐解离，其生物活性显露，致使产生严重的低血糖。

对此类患者的治疗比较棘手，李乃适等提出可以通过脱敏治疗减轻过敏反应。袁军铭等、张颖等报道使用胰岛素类似物替代人胰岛素治疗后的短期疗效显著。本例患者在停用人胰岛素3个月后改用胰岛素类似物(门冬胰岛素)治疗，追踪随访3年，结果显示血胰岛素水平没有显著增加，患者低血糖事件明显减少，提示没有再引发变态反应。证明了胰岛素类似物通过改变胰岛素氨基酸序列，从而改变了其理化和生物学特征,其免疫原性较人胰岛素更低,可以用于人胰岛素过敏的糖尿病患者。然而，由于患者害怕再度发生低血糖，因此在控制血糖时不太严格，导致该患者的HbA1c在随访2年和3年时有上升趋势。因此，医护人员应该加强对此类患者的随访频度，增加血糖检测的频次，帮助其安全稳步控制血糖，达到最佳目标。