图1 肥胖和胰岛素抵抗的潜在联系

该研究对38例肥胖程度相同的青少年进行了脐周皮下脂肪活检、OGTT试验、高胰岛素—正葡萄糖钳夹试验及影像学[MRI、双能X线吸收测量法(DEXA)、质子核磁共振谱(1H-NMR)]检查。受试者按内脏脂肪/(内脏脂肪+皮下脂肪)[VAT/(VAT+SAT)]比值高低分为两组。

结果发现，两组的细胞大小分布曲线无显著差异，校正年龄、性别和种族后所得结果相同(MANOVA，P=0.035)。令人惊讶的是，VAT/(VAT+SAT)高比值组的大脂肪细胞所占比例明显较少(P<0.01)，估算总数目也较少(P<0.05)，但其平均直径较大(P<0.01)。微阵列技术分析发现，VAT/(VAT+SAT)高比值组的脂肪生成标志物[胆固醇调节元件结合蛋白1(SREBP-1)、乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶]表达水平较低，该结果经RT-PCR证实。

尽管人们已经认识到过多的脂肪对胰岛素介导的葡萄糖摄取(IMGU)的负面作用，但对其机制仍有争议。Kursawe等的上述研究揭示了另一个重要机制，对其进行全面分析，可以帮助我们了解科学家寻求其他解决之道的探索历程。

本研究也采用了此前相关研究的方法，并得出了代谢异常与肥胖的关系和脂肪细胞的大小而非数目相关的观点。比如，对从肥胖者中分离出来的脂肪组织进行的体外试验表明，脂肪细胞的体积越大，对胰岛素的反应越迟钝;脂肪细胞随着体重的下降体积缩小之后，其对胰岛素的敏感性则有所改善。这些数据表明脂肪细胞大小的差异会影响胰岛素的作用，但脂肪细胞并非葡萄糖的主要使用者，因此，这些数据并不能解释大脂肪细胞对全身IMGU存在负面作用。大脂肪细胞在一些人的体内存在，在另一些人的体内不存在的原因也仍不明确。

另一项有关肥胖和胰岛素抵抗(IR)的研究重点考察了脂肪分布区域的差异，并提出腹部脂肪尤其是内脏脂肪体积的增加，是IR和相关代谢异常的罪魁祸首。从其发病机制来说，增大的内脏脂肪细胞可分泌多种导致IR的炎症细胞因子。脂肪细胞增大是循环炎症标志物的来源，提出了肥胖和IR关系相关机制的新理论。

尽管IR和其相关异常在肥胖个体中较为多见，但并不意味着所有肥胖者均会发生IR。McLaughlin等采用非常类似于Kursawe等所采取的方法进行研究发现，存在IR的患者较胰岛素敏感的个体，其体内分离出的皮下脂肪中，脂肪细胞大小呈双峰分布，且小脂肪细胞数目与大脂肪细胞数目的比例明显较大;但并未发现两组的大脂肪细胞直径有差异。McLaughlin等基于这些发现和脂肪细胞基因表达水平较低的情况作出解释，对于存在IR的肥胖者，其新分化的皮下脂肪细胞不能贮存多余的脂肪，使脂肪异位沉积于其他器官，进而导致IR。

上述Kursawe等的研究发现，内脏脂肪含量较高者IR程度更严重，小脂肪细胞数目与大脂肪细胞数目的比例更大，与脂肪生成相关的基因表达标志物水平也更低。他们还发现，在内脏脂肪含量较高的受试者中，大脂肪细胞的直径更大，这与此前研究报告的结果相似。研究者称，这一发现表明了小脂肪细胞的脂肪贮存能力下降，结果导致大脂肪细胞过度增生。

Kursawe等的研究也存在一些不足。尽管其发现在肥胖青少年中，内脏脂肪比例较高组和较低组的脂肪细胞特征有显著差异，但仍不能确定这是导致肥胖相关IR的原因。尽管已经证实了外周脂肪和脂肪异位沉积增加对IR的发病机制有重要作用，但两组受试者的甘油三酯、游离脂肪酸浓度、肌细胞内脂质含量均无差异，因而仍不能明确其对胰岛素敏感性有差异的诱因。该项研究的另一个不足之处在于两组受试者的人种分布，内脏脂肪比例较高组有22%、较低组有50%的受试者为非裔美国人。众所周知，非裔美国人的内脏脂肪比例更低，但作为一个群体其更有可能发生IR。研究者在解释其研究结果时，应当考虑到人种因素。最后，研究者们发现，与内脏脂肪含量较低组相比，含量较高组有细胞增生的情况，但他们并未能基于胰岛素敏感性的差异来阐明这一区别。这一区别是否反映了青少年和成年人的差异或是其他问题，也仍需进一步探讨。

总体来说，Kursawe等结合了此前的许多假设，揭示了肥胖和IR之间的另一潜在相关性(图1)。然而，与以前的模型相比，该模型虽然也提出了新的问题，但并不完整。其中，最重要的问题或许是为何肥胖程度相同的个体脂肪容积却存在差异。此外，该研究为横断面评估，对小脂肪细胞、大脂肪细胞或脂肪异位沉积在导致IR的事件中所起的相关作用未能明确。因此，内脏脂肪的主要作用仍不确定，肥胖和IR的关系仍需继续探讨。最后，我们应当注意，IR不仅仅局限于肥胖个体，也存在于腹内脂肪或循环炎症标志物未见增加的非肥胖人群中。