·药物研究动态·

　　沈洁

　　作者单位：510630广州，南方医科大学第三附属医院内分泌代谢科

　　【提要】在妊娠合并糖尿病患者的治疗中，基础-餐时胰岛素治疗作为一种安全有效的治疗方案，是妊娠期首选的降糖治疗方案。门冬胰岛素和人胰岛素作为餐时治疗胰岛素安全有效，相比人胰岛素，门冬胰岛素有起效快、低血糖发生率低、餐时血糖管理更加灵活方便等优势。中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)，因其变异度大、半衰期短的特性影响了其疗效和安全性。最近发布的临床试验显示，地特胰岛素作为基础胰岛素，在妊娠期间胰岛素强化治疗中，具有与NPH相当的安全性和耐受性，并且在妊娠晚期空腹血糖的控制方面具有一定的优势，为妊娠合并糖尿病患者的治疗提供了更好的选择。

　　【关键词】胰岛素; 妊娠; 糖尿病; 胰岛素类似物

　　doi:10.3969/j.issn.1006-6187.2011.11.020

　　Clinical application of insulin analogs in diabetes and pregnancy

　　SHEN Jie. Department of Endocrinology and Metabolism, the Third Affiliated Hospital, South Medical University, Guangzhou 510630, China

　　【Summary】Basal-bolus insulin regimen is the gold standard for diabetes during pregnancy. The development of rapid-acting insulin analogues, such as insulin aspart, has provided greater choice for patients, with the potential benefits of less hypoglycemia and allows for more flexibility in mealtime administration than human insulins. The latest clinical trials show that as the basal insulin, the safety and tolerability of insulin detemir in intensive therapy are comparable with NPH insulin, but the former is more effective in decreasing fasting glucose concentrations in late pregnancy, which provides better choices for the treatments of diabetes during pregnancy.

　　【Key words】 Insulin; Pregnancy; Diabetes; Insulin analogue

　　妊娠合并糖尿病包括妊娠前诊断的糖尿病和妊娠期间罹患的糖尿病，后者被称为妊娠糖尿病(GDM)。GDM是妇女在妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常，该定义包括部分孕前已存在糖代谢异常而妊娠期被首次诊断的病例[1]。其患病率在亚洲妇女为5%~10%，并且该比例在某些发展中国家(包括中国)在不断上升[2]。未加控制的妊娠期高血糖均会对母婴围生期和远期造成极大的危害。与血糖正常的孕妇相比,GDM患者未来发生T2DM的风险将会升高7倍以上[3]。由于妊娠期暴露于宫内高血糖环境下，巨大儿、产伤、肩难产、新生儿低血糖、红细胞增多症及高胆红素血症等多种围生期母、婴并发症的发生率均明显增加，胎儿将来发生肥胖、糖尿病等代谢性疾病的风险也将增加。而大量研究已证实,通过妊娠期间血糖的积极管理和控制，母婴远、近期并发症均可明显改善[4-7]。

　　一、 妊娠合并糖尿病的诊断标准和管理

　　1. 妊娠合并糖尿病的诊断标准

　　2011年美国糖尿病协会(ADA)的糖尿病管理指南[8]最主要的更新是GDM的诊断，指出在有高危因素的个体中，首次产前检查时即应筛查未诊断的T2DM;而GDM的筛查诊断应在孕24~28周进行75 g OGTT试验，临界值为FPG 5.1 mmol/L(92 mg/dl)，1hPG 10 mmol/L (180 mg/dl),以及2hPG 8.5 mmol/L (153 mg/dl)，上述其中任意一点血糖值异常即可诊断为GDM。患有GDM的妇女在产后6~12周筛查是否为永久性糖尿病。有GDM病史的妇女应至少每3年筛查是否发展为糖尿病或糖尿病前期。

　　指南更新体现在对妊娠期间血糖管理更加严格，其依据是循证医学证据HAPO研究。2000年7月—2006年4月在美国国立卫生研究院(NIH)的支持下，进行了一项全球多中心的前瞻性研究，即高血糖与妊娠不良结局研究(HAPO)。HAPO研究探讨孕妇的不同血糖水平对妊娠结局的影响，将孕妇按照血糖水平分为7组。结果发现，即使血糖水平在正常范围的孕妇，大于胎龄儿、剖宫产率、新生儿低血糖、高胰岛素血症等疾病的风险也随着血糖水平的升高而增加。根据HAPO结果，国际糖尿病协会和妊娠研究组(IADPSG)于2008—2009年形成了如前所述的GDM的诊断修改建议。鉴于此，ADA于2011年采纳了该诊断标准，目的是确保孕妇和胎儿在整个孕期更加安全。

　　2. 妊娠合并糖尿病的管理

　　妊娠合并糖尿病的管理包括营养治疗(MNT)、运动、自我血糖监测(SMBG)和胰岛素治疗。而妊娠前已患有糖尿病者多数都需要胰岛素治疗才能使血糖控制在理想的范围[9]。为减少母婴并发症的发生，妊娠期间血糖控制较非妊娠者更严格，要求FPG≤5.3 mmol/L，2hPG≤6.7 mmol/L，因此胰岛素的使用更积极[10]。需要胰岛素治疗的指征主要有：(1)FPG>5.8 mmol/L者;(2)餐后高血糖经饮食、运动治疗后1~2周1hPG和2hPG仍分别>7.8和6.7 mmol/L者;(3)控制饮食则出现酮症，增加热量后血糖又升高者;(4)出现糖尿病急性并发症，如酮血症、酮症酸中毒、高渗性昏迷或严重感染等应激状态使血糖显著升高者。在孕期，绝大多数孕前糖尿病和20%～25%的GDM孕妇需要应用胰岛素才能维持正常的血糖水平，所以如何合理应用胰岛素对糖尿病母、婴预后的影响非常关键[9]。

　　GDM患者胰岛素分泌特点为胰岛素代偿不足，早相胰岛素分泌功能相对受损。一项研究分析了51例GDM孕妇、45例妊娠期糖耐量受损(GIGT)孕妇和119例糖耐量正常(NGT)孕妇的胰岛素抵抗(IR)及胰岛β细胞分泌功能。结果显示，与NGT孕妇相比，GDM孕妇与GIGT孕妇△I30/△G30显著降低，且△I30/△G30与2hPG呈明显负相关(r=-0.258，P<0.01)，说明GDM孕妇早相胰岛素分泌功能相对受损[11]。另外，Bowes等[12]对7名GDM孕妇(年龄27~35岁，平均孕周为30.9周)及5名NGT孕妇(年龄24~39岁，平均孕周为30.4周)进行OGTT及IVGTT试验研究，探讨GDM患者血糖及胰岛素分泌特点。研究结果显示，虽然GDM患者妊娠晚期FIns水平与NGT孕妇相比无统计学差异;但是, GDM患者第一时相胰岛素分泌较NGT孕妇显著降低(P<0.05)。因此，GDM血糖谱特点是三餐后高血糖和空腹血糖偏低，对于GDM患者，监测和控制餐后血糖对其妊娠期整体血糖的改善更有意义[13]，而对于妊娠前已患有糖尿病的妇女，监测调整餐后血糖与母婴结局更为相关[14]，同时，密切监测血糖，及时调整胰岛素用量以减少低血糖事件发生也是妊娠合并糖尿病患者血糖管理的重点。以上特性决定了在妊娠期间，餐时胰岛素使用更符合生理的超短效胰岛素，基础胰岛素使用较少低血糖发生的长效胰岛素，将是理想选择。

　　二、胰岛素类似物在治疗妊娠合并糖尿病中的应用

　　胰岛素是妊娠期控制血糖的有效安全手段。胰岛素属于美国食品及药物管理局妊娠期B类药物，是妊娠期首选的降糖药物。由于其降糖作用可靠，且不能透过胎盘，因此妊娠期应用不会对胎儿造成不良影响，同时不会对孕妇内源性胰岛素分泌造成远期影响，所以经饮食控制和运动疗法后血糖仍不佳者，应及时起始胰岛素治疗。孕期通过应用胰岛素控制血糖，对于改善妊娠前已患有糖尿病孕妇的母、婴预后均有肯定作用。

　　基础-餐时胰岛素治疗作为最符合孕妇生理要求的胰岛素治疗方案，是目前应用最普遍的一种方法。目前人胰岛素(HI)作为餐时胰岛素应用广泛，但存在一定不足，尤其是注射后达峰速度较慢，血药浓度的峰值不能与餐后血糖高峰吻合，容易导致餐后血糖控制不理想和餐前低血糖的发生。为减少不良事件的发生，使胰岛素治疗更安全、有效和方便，新型速效人胰岛素类似物相继问世并投入临床应用，如速效胰岛素类似物门冬胰岛素(IAsp),相比HI起效更快，可迅速达到药物最大作用浓度，维持作用时间较短，在妊娠期餐前应用能够有效控制餐后血糖，并减少下餐前低血糖的发生，从而改善妊娠合并糖尿病患者的母婴结局。速效人胰岛素类似物已被美国妇产科学会(ACOG)推荐在妊娠期应用[15]。

　　1. 餐时胰岛素——门冬胰岛素的应用

　　Mathiesen等[16]进行了一项多中心的前瞻性随机对照研究，入选已经怀孕(孕周≤10周)或计划怀孕的T1DM患者随机给予IAsp +中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)(IAsp组)或HI+NPH(HI组)的基础-餐时治疗，旨在评估IAsp与HI治疗患有T1DM孕妇的安全性和疗效。共有322例患者纳入分析，其中IAsp组157例，HI组165例，患者在确诊怀孕时HbA1c均≤8%。研究发现，IAsp组和HI组相比，早餐90 min后血糖稍低，在孕早期(P=0.044)和孕晚期(P=0.0007)存在统计学差异;妊娠期间，IAsp组的平均餐后血糖的增幅(三餐前后血糖差值的平均值)低于HI组，其中在妊娠早期(IAsp组-HI组=-0.75 mmol/L;95%CI -1.25~-0.25，P=0.003)和妊娠晚期(IAsp组-HI组=-0.04 mmol/L;95%CI -0.80～-0.01，P=0.044)组内差异有统计学意义。HbA1c在IAsp组和HI组相似。重度低血糖事件的发生率(事件/人年)在IAsp组和HI组分别为1.4和2.1，相对风险度为0.72 (95% CI 0.36 ~1.46)，未发现统计学差异。重度夜间低血糖事件在两组间也无统计学差异(相对风险度为0.48，95% CI 0.20 ~1.14)。在妊娠结局方面，成功分娩、夭折和先天畸形在两组间均未见统计学差异。该研究提示，IAsp联合NPH进行基础-餐时胰岛素治疗T1DM孕妇时，至少和HI治疗一样地安全和有效，并且可能在餐后血糖的控制和减少重度低血糖方面显示出一定的优势。

　　为研究IAsp在基础-餐时治疗中作为餐时胰岛素治疗妊娠期糖尿病的有效性和安全性，Pettitt等[17]进行了一项随机、平行、开放试验，将27名GDM患者(平均年龄30.7岁，HbA1c均<7%)随机分配接受IAsp(餐前5 min) + NPH治疗或HI(餐前30 min)+ NPH两个治疗组，试验为期6周。研究结果显示，两种胰岛素治疗方案均能维持良好的整体血糖控制(HbA1c≤6%)。IAsp在降低餐后血糖方面更具优势，与基线相比，治疗6周后平均餐后血糖的变化分别为：IAsp组(-1.09±0.54) mmol/L，HI组(-0.54±0.74) mmol/L(P= 0.003)。两组的胰岛素交叉反应抗体的结合水平在研究结束时比基线均有轻微增加(IAsp组2.1%±5.4%，HI组6.4%±13.9%)，但两组无统计学差异。试验期间无重度低血糖事件发生。两组治疗方式在妊娠结局方面无显著差异。由于HI的注射需要在餐前30 min进行，而IAsp仅需在餐前5 min进行，因此后者为妊娠期糖尿病的妇女提供了更方便的治疗方式。

　　另一项随机对照、平行、开放、多中心的多国临床试验在T1DM孕妇中对基础-餐时疗法的妊娠结局进行了研究[18]。该研究将322名孕妇随机分为IAsp + NPH治疗或HI + NPH两种治疗组。妊娠结局的结果显示，在IAsp组和HI组，分别有137例和131例胎儿存活，以及14例和21例胎儿夭折。围生期死亡率分别为14/千次分娩和22/千次分娩。先天畸形的例数在两组分别为6例和9例。校正母亲孕龄后的平均出生体重在上述两组分别为3438 g和3555 g(P=0.091)。早产的发生率在两组分别为20.3%和30.6%(P=0.053)。可见，虽然IAsp组和HI治疗组的妊娠结局具有可比性，然而，IAsp治疗显示出较少的胎儿夭折和早产的趋势。

　　Lloyd等[19]在322名英国T1DM孕妇中对基础-餐时治疗的妊娠结局进行了研究。患者被随机分为IAsp+NPH和HI+NPH两种治疗组。研究显示，经IAsp治疗的T1DM孕妇，其足月活产儿的比例(72.8%)比HI治疗组(60.9%)更高(P=0.028)。

　　2. 基础胰岛素——地特胰岛素的应用

　　对于基础-餐时治疗中的基础胰岛素应用，ADA 2011年会发布的一项研究比较了T1DM孕妇接受地特胰岛素和NPH治疗的差异，其对孕妇降糖效果和妊娠结局的分析结果均提示，长效胰岛素类似物地特胰岛素与NPH相似，对这类特殊人群可有效降糖且具良好耐受性。

　　该研究为一项在310例T1DM孕妇(平均糖尿病病程12.3年，平均HbA1c为7.01%)中进行的前瞻性、随机对照、开放的平行试验[20]。对孕妇的分析结果显示，在孕36周时，地特胰岛素组与NPH组的HbA1c水平相当(分别为6.27%和6.33%)，且地特胰岛素组FPG水平显著低于NPH组(4.76 mmol/L vs 5.41 mmol/L，P=0.017)，重度、轻度和夜间低血糖发生率在两组相似[21]。对妊娠结局的分析结果显示，活产胎儿的比例在地特胰岛素和NPH组分别为90%和94%，早产的比例在上述两组分别为20%和27%，巨大儿的比例分别为19%和26%，产后24 h内新生儿低血糖事件的比例分别为12%和18%，先兆子痫的比例分别为11%和7%，出生体重在两组分别为3504 g和3571 g[22]。对于T1DM孕妇，安全是血糖管理的首要因素。上述研究提示，地特胰岛素与NPH胰岛素具有相似的安全性和耐受性，两者对HbA1c的控制程度相似，且地特胰岛素还具有在妊娠晚期FPG降幅更显著的特点。

　　3. 潜在风险与未来研究方向

　　使用胰岛素治疗糖尿病的风险在于胰岛素潜在的促有丝分裂作用。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是一种重要的组织生长因子，具有类胰岛素及促有丝分裂的作用。IGF-1通过与其受体结合产生生物效应并受IGF-1结合蛋白调节。在妊娠早期，IGF-1能促进胚胎植入子宫内膜，干扰它的功能可能会导致自发性流产、先兆子痫及胚胎缺陷。在妊娠晚期，胎盘会分泌大量人胎盘生长激素来调节胎盘的养供，该激素也受IGF-1和IGF-1结合蛋白调节。胰岛素与IGF-1具有同源性，通过与受体结合来发挥作用，两者受体结构类似，因此，胰岛素可与IGF-1受体结合。但是，天然胰岛素对IGF-1受体的亲和性比胰岛素受体低1000倍。胰岛素类似物在胰岛素的结构上有所改变，故对IGF-1受体的亲和性也有所不同。其中，赖脯胰岛素为人胰岛素的1.5倍，甘精胰岛素为其6.5倍，而地特胰岛素及门冬胰岛素均较其低[23]。对IGF-1的高亲和性，可能会干扰IGF-1调节的自然过程，进而增加人胎盘生长激素和孕酮的水平，加重IR，并在妊娠后期降低胰岛素敏感性，还可能会加快视网膜病变的进展或使胎儿的生长加速。但是，有些研究认为，赖脯胰岛素对IGF-1亲和性的增加并不至于引起负面的临床效果;并且，生理浓度范围内的甘精胰岛素，其代谢和促有丝分裂反应与人胰岛素相似[23]。有研究报道使用赖脯胰岛素治疗的孕妇在孕期发生视网膜病变，研究者认为这与赖脯胰岛素的促有丝分裂活性有关[24]。然而，其后进行的一系列研究结果均不支持这种观点[25]。使用甘精胰岛素治疗的患者，视网膜病变发生或加重的风险也没有增加，一些患者在治疗过程中视网膜病变出现进展，主要与其血糖控制不佳有关[26]。虽然目前尚无门冬胰岛素、地特胰岛素在视网膜病变方面的相关报道，但其对IGF-1受体较低的亲和性可能预示其对视网膜病变的负面影响不会超过人胰岛素。但尚需进行大量基础及临床研究来证实其在孕妇中使用的安全性及有效性[27]。

　　综上所述，由于妊娠期的血糖控制与母婴结局密切相关，因此妊娠期间的血糖控制较一般的糖尿病患者的血糖控制更为严格。在妊娠合并糖尿病患者的治疗中，基础-餐时胰岛素治疗作为一种安全有效的治疗方案，是妊娠期首选的降糖治疗方案。门冬胰岛素和人胰岛素作为餐时治疗胰岛素均安全有效，门冬胰岛素相比人胰岛素起效快，且低血糖发生率低。最近发布的临床试验最新进展显示，地特胰岛素作为基础胰岛素，在胰岛素强化治疗中，具有与NPH胰岛素相当的安全性和耐受性，并且在妊娠晚期FPG的控制方面具有一定的优势，为妊娠合并糖尿病患者的治疗提供了更好的选择。

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　　(收稿日期:2011-10-13)

　　(本文编辑:王方)