·病例报告·

作者：毕艳 沈山梅 冯文焕 吴霞 张宁 杨华 朱大龙

作者单位：210008，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科?

通讯作者：朱大龙，E-mail: zhudldr@gmail.com

患者男，45岁。因口干、消瘦8个月，注射胰岛素出现皮肤硬结2个月入院。8个月前无明显诱因出现口干、多饮，每日饮水量约2500 ml，伴夜尿次数及尿量增加，乏力伴消瘦，发病前8个月内体重减轻约10kg。我院门诊查空腹血糖14mmol/L，餐后血糖18mmol/L，诊断为T2DM。初始给予门冬胰岛素30皮下注射，早10U晚10U，阿卡波糖50mg,日3次，血糖控制稳定3个月后停用门冬胰岛素30，单用阿卡波糖治疗。10d后因血糖控制不佳，加用格列齐特，1个月后联合用甘精胰岛素晚睡前注射，最大剂量26U/d。从注射甘精胰岛素起，皮下注射部位开始出现瘙痒、红肿，慢慢形成硬结，后逐渐加重。1个月后换用门冬胰岛素30，但注射后仍有皮下硬结及瘙痒，无脂肪萎缩，更换注射部位无好转，血糖控制不佳且波动较大。12岁时患有肾炎，2001年因蛋白尿较前增加行肾穿刺确诊为肾小球系膜增生性病变，近两年无特殊用药。2001年确诊高血压，近期服用盐酸贝那普利10mg，日1次，硝苯地平控释片20mg，日1次。入院查体：T 36.8℃，P 84次/min，R 20次/min，BP 140/74 mmHg，BMI 22.06 kg/m2，WHR 0.89。发育正常，营养可，神清，语言表达正常，心肺及神经系统检查未见异常。入院查免疫5项 (补体C3、C4, 免疫球蛋白IgA、IgG、IgM)及ANCA均为阴性，GAD及ICA抗体阴性，肝肾功能及血脂正常，血沉及CRP正常，24h尿白蛋白284mg，FC-P 526.7pmol/L，餐后C-P 870.8pmol/L。入院后换用多种剂型胰岛素包括精蛋白锌重组人胰岛素、低精蛋白人胰岛素、中性胰岛素、门冬胰岛素皮下注射，以及氯雷他定抗过敏，但皮下结节及红肿、瘙痒均无改善。入院后1周选择过敏症状较轻的中性胰岛素进行脱敏治疗，初始剂量0.001U[1], 逐渐增量,在实验开始10h后患者到达脱敏实验的最终剂量10U时，皮下无明显硬结。脱敏治疗第2天，随即给予中性胰岛素 8U餐前皮下分次注射，但注射后皮下再次出现瘙痒，4~6h后局部形成硬结，症状和脱敏治疗前相似。遂于当天下午开始给予持续皮下胰岛素泵治疗，初始剂量0.1U/h，15h后皮下泵注射部位无红肿及硬结，将基础量加至0.2U/h，餐前追加量6U通过诺和笔分部位注射;再根据血糖调整胰岛素用量，至使用胰岛素皮下泵第3天，餐前追加量的注射部位已无瘙痒，仅有小硬结，较前明显好转，但很快消失。5d后胰岛素基础量调整至0.5~0.6U/h，三餐前追加量为10U、12U、12U，血糖控制稳定，偶有皮下小硬结且消失快，予以出院。?

胰岛素过敏发生率为0.5%，包括局部反应如红斑以及全身系统性反应如血管性水肿、荨麻疹等，这可能是对胰岛素自身或者是对配方中的制剂如锌或精蛋白等产生的过敏反应。其机制可能和细胞及体液免疫有关。较常见的I型速发型超敏反应是由于IgE和胰岛素结合形成复合体，促使肥大细胞释放炎症介质，导致局部出现红斑、瘙痒、荨麻疹等，可以是双时相反应，表现为在注射部位马上出现瘙痒、热痛，4~8h后逐渐出现硬结。另一类较少见的是Ⅲ型免疫复合物介导型，抗原-抗体复合物促进补体结合、白细胞趋化反应有关，表现为血清病、腺病、Arthus反应(局部皮肤过敏反应)等。延迟型或Ⅳ型超敏反应多是淋巴细胞介导的、对商品化胰岛素制剂中的锌或精蛋白产生的过敏反应。?

胰岛素过敏反应的处理需先排除是否进行了皮内注射或是否存在对注射部位消毒的酒精过敏。其次，换用不同的胰岛素剂型，并分次、分部位注射。如果以上方法均不奏效，就需进行胰岛素脱敏治疗，对部分I型超敏反应有效，但脱敏治疗时间往往较长，而且脱敏治疗往往对双时相反应的I型超敏反应无效。本例患者临床特征及对胰岛素脱敏治疗的反应支持这一点。虽有报道对人胰岛素过敏的部分糖尿病患者，换用胰岛素拟似物如门冬胰岛素可改善过敏症状，但本例患者对门冬胰岛素的过敏反应要强于人胰岛素。使用持续皮下胰岛素泵治疗对胰岛素过敏的T2DM患者，仅国外有少数报道[2]。其机制可能是由于持续皮下胰岛素泵小剂量的胰岛素治疗产生了阻断性IgG抗体，从而诱导脱敏反应。本例患者在胰岛素脱敏试验后仍存在胰岛素过敏，说明常用的脱敏试验有一定局限性，而胰岛素泵相当于一种长期脱敏过程，有助于患者成功脱敏，对于常规脱敏方法失败的患者，胰岛素泵不失为一种好的方法。