《中国糖尿病杂志》官方网站

20

您的位置:首页 > 中国糖尿病杂志 > 2010年 > 2期

下丘脑和神经肽在肥胖形成机制中的研究进展

来自:中国糖尿病资讯网  编辑:zhaochun|点击数:|2011-10-10

·综述·

作者:焦广发 李秀楠 何玉秀

基金项目:国家自然科学基金(30871215)?

作者单位:050016 石家庄,河北师范大学体育学院(第一作者现在渤海石油职业学院生理教研室工作)

通讯作者:何玉秀

一、下丘脑是肥胖形成的起源?

研究将肥胖发病机制的重点指向脑,认为代谢综合征起源于脑调节功能的异常[1],脑对机体能量的感知和能量分配的错误导致肥胖的产生。有人提出了肥胖形成的push和pull理论[2]为肥胖是由于摄入过多的食物和运动减少导致,而pull理论认为脑对能量的需要增加是形成肥胖的成因。病毒性肥胖动物模型说明,病毒可以引起中枢神经系统内基因表达显著的失调而导致肥胖。犬瘟热病毒(CDV)主要作用于下丘脑,CDV注射后可以引起小鼠肥胖,原因是降低了小鼠下丘脑内瘦素(Leptin)受体的表达[3]减肥药Rimonabant为大麻素受体1的拮抗剂,可以改善糖尿病,并伴有体重下降。Rimonabant通过作用于下丘脑降低摄食,其效果优于Orlistat和Sibutramine[4]减肥药物的效果也说明下丘脑可能是肥胖形成和防治的关键部位。

下丘脑不同核团之间构成复杂的调控网络,通过分泌神经肽以及神经元间的投射通路在机体摄食活动和能量平衡调节活动中发挥调节作用。下丘脑是能量调节的中枢,存在对多种能量变化的感受器。下丘脑可以接收神经、激素和营养的信号,通过自主神经系统调节摄食和能量平衡。根据正常和肥胖人群体重和能量代谢变化机制的研究,认为在下丘脑存在机体能量平衡调节的调定点(Set point)[1]。下丘脑内的调定点并无明确解剖学定位的神经核团或是明确的某类神经元细胞。虽然多数学者认为能量平衡的调定点在下丘脑,但也有人认为可能是存在于脑干或脊髓。综合分析,调定点并不是下丘脑内一个单独的区域或某种神经肽,而可能是下丘脑主要功能区之间所构成的一个调节网络,也可能是下丘脑和外周组织所构成的能量平衡调节网络。下丘脑能量平衡调节网络上任何一个环节发生障碍就可能导致全身能量调节的紊乱,成为肥胖形成的病理基础。

二、下丘脑神经肽与肥胖?

下丘脑结构复杂,与机体能量平衡调节有关的核团和区域有弓状核(ARC)、腹内侧核(VMH)、背内侧核(DMN)、室旁核(PVN)和下丘脑外侧区域(LHA)。下丘脑神经元分泌神经肽Y(NPY)、Agouti相关蛋白(AgRP)、阿片促黑色素原(POMC)、可卡因-他非明转录调节肽(CART)等神经肽调节食欲和机体能量代谢活动。下丘脑内NPY/AgRP 和POMC/CART的平衡代表了下丘脑能量调节平衡的正常状态。

1.NPY/AgRP

NPY和AgRP主要存在于下丘脑ARC。AgRP与NPY常位于ARC同一神经元内[18]数ARC分泌NPY神经元也同时表达AgRP。因此,NPY/AgRP表现出相同的变化。NPY为下丘脑内发现较早的神经肽,NPY还包括与它相似的两个肽,分别是肽YY和胰多肽,它们通过NPY受体发挥作用。除在ARC以外,AgRP还在DMH、PVN中存在。

脑室内注射NPY/AgRP可增加食物摄入量,并且脑室内使用AgRP可以选择性的增加脂类食物的摄入量,这可能与肥胖的发生有关[6]。下丘脑存在的NPY和AgRP的反应环路能增加食欲和摄食量,这与NPY/AgRP或去甲肾上腺素/NPY神经元广泛分布的侧支刺激食欲和对特殊食物刺激的反应有关。在油酸处理后,下丘脑神经元中NPY和AgRP的mRNA表达均降低,表明厌食作用的产生部分原因是抑制了促食欲的神经肽升高[7]。禁食48h后下丘脑内AgRP神经肽有升高的趋势[25],与禁食后食欲增强的生理现象一致。因此正常生理状态下,NPY和AgRP的变化与摄食和能量物质贮存状态有关。在肥胖和糖尿病大鼠下丘脑中NPY和AgRP 表达水平升高,使用胰岛素后可抑制其升高。说明下丘脑内促食欲肽的异常可能是肥胖和糖尿病发病的重要原因之一。?

ARC中产生促食欲的神经肽NPY和AgRP,也可产生厌食神经肽[8]。PY常与其他神经肽或非肽类的神经递质共存在一个神经元内,如γ-氨基丁酸(GABA)与NPY都在ARC内。NPY与受体并行分布在下丘脑,可作用于不同神经元上的NPY受体上,这也说明NPY是种多效应的神经肽[9],而这些作用与下丘脑内复杂的网络有关。

2.OMC?

下丘脑POMC参与机体的痛觉、体温调节和能量消耗等多种生理活动。POMC通过PC1/3分裂产生pro-ACTH和β-LPH,再由pro-ACTH分裂生成α-促黑色素(α–MSH)和β-MSH。

POMC系统的神经肽与NPY的作用相反。POMC的分裂处理过程是能量平衡调节的重要机制,PC1/3也是Leptin作用的靶点,能量负平衡时POMC下降,与Leptin水平相对应[10],避免机体能量的过多消耗。禁食48h下丘脑内γ3-MSH抑制摄食活动的神经肽根据机体能量状态发生相应的变化,起到能量平衡调节的稳定作用。

POMC基因突变导致ACTH分泌不足参与早期肥胖形成,而下丘脑中POMC表达增强可以预防肥胖发生,并且ob/ob mice下丘脑中PC1/3下降[10],这可能会导致α–MSH合成不足,促进肥胖的形成。研究发现,从事轮班工作的工人与正常上班的工人相比,患糖尿病的风险更高[12]。下丘脑神经肽的分泌活动存在着明显的昼夜节律变化,昼夜节律的改变可以导致POMC分泌异常从而增加肥胖和糖尿病的发病风险。

3.CART?

CART是广泛分布于下丘脑的重要厌食性神经肽之一。Hurd等[13]使用原位杂交技术研究CART在脊髓以上水平的分布,CART在下丘脑中含量最高,但CART作用的受体及其作用机制尚不清楚。

CART参与摄食、应激和发育等多种生理活动。CART存在昼夜节律与摄食活动有关,CART的节律变化与皮质激素相同。静脉注射CART可以增加血浆GH、皮质激素和催乳素水平[14],但CART对下丘脑其他神经肽的影响尚不清楚。禁食时下丘脑CART表达下降,这可能是中枢抑制摄食活动的另一种信号。CART基因的改变与肥胖相关,饮食诱导肥胖大鼠(DIO)下丘脑CART和α–MSH表达同时下调[15]。这也是肥胖状态下下丘脑内抑制摄食能力下降,使肥胖程度加重的一种病理机制。

4.MC4-R?

MC4-R是黑皮质素受体(MC-R)5种亚型之一,主要在于中枢神经系统内,广泛分布于下丘脑VMH、ARC和DMN等区域,是神经肽发挥调节作用的一个共同环节。POMC转换后的ACTH和MSH都通过MC4-R发挥作用,为其内源性激动剂,抑制食物的摄入。NPY/AgRP是MC4-R的内源性拮抗剂,能够抑制厌食神经肽的作用,这是其发挥调节作用的主要生理基础。MC4-R缺失可引起显著肥胖,DIO大鼠下丘脑内ARC、DMH、VMH和ME等部位MC4-R出现选择性下降[16]。这提示神经肽受体的异常也是下丘脑内能量平衡失调的重要原因。

5.胰岛素对神经肽的影响与肥胖?

胰岛素是调节机体能量代谢的基本激素,下丘脑是脑内胰岛素受体含量较高的部位,在下丘脑PVN、ARC、VMH和DMN等部位有大量的胰岛素受体存在,胰岛素不仅可以促进神经元对葡萄糖的摄取,还可以影响下丘脑神经肽的分泌活动。胰岛素可直接抑制下丘脑神经元NPY和AgRP的表达,但增加POMC的表达[17]。脑室内注射胰岛素后可反转禁食引起的弓状核内POMC下降效应[18]。在肥胖和糖尿病发病过程中多伴有胰岛素抵抗(IR)的现象,胰岛素作为外周向下丘脑的反馈信号紊乱是参与肥胖形成的重要因素,但目前对于IR与下丘脑神经肽分泌异常之间的关系尚不清楚。?

三、下丘脑神经肽相互作用机制与肥胖?

下丘脑ARC神经元同时表达POMC和CART,它们的投射也到达下丘脑其他核团,下丘脑这些部位的神经元上存在MC3-R和MC4-R。这个区域可能是与摄食和代谢相关激素信号的整合中枢。POMC/CART和NPY/AgRP神经元细胞以及其突触后的神经细胞调节NPY和AgRP的促食欲作用,也响应5-羟色胺、肽YY和Leptin的厌食欲作用。从VMH到ARC的POMC神经元的兴奋信号可以在营养因素的作用下发生显著改变[19]。CART对中枢多巴胺神经元的作用具有区域选择性,但此作用可被黑色素浓集激素(MCH)而不被α-MSH拮抗剂所阻断。MCH也是一种具有促进食欲的神经肽,而CART与MCH共存一个神经元内?[20]。Dhillo等[21]研究发现给予NPY可显著增加体外培养下丘脑组织的CART免疫反应性,给予CART也可显著增加体外下丘脑培养组织的NPY免疫反应性。这说明在下丘脑中不论是神经核团之间还是在神经元内,通过不同功能的神经肽存在着相互作用。

使用脂多糖腹腔注射4h后摄食下降,同时ARC中POMC和CART mRNA水平升高,LHA中MCH、CARTmRNA下降,ARC中的NPY没有变化[22]。提示动物下丘脑内调定点受到LPS的作用向厌食状态转变。下丘脑内抑制和促进摄食的神经肽会协同调节机体的能量贮存活动,研究认为下丘脑内的γ3-MSH/AgRP的比值可代表摄食状态[11]。大鼠禁食10d后体重显著下降,但下丘脑内POMC和MSH没有明显变化,推测促食欲神经肽可能在长时间禁食后能量代谢调节活动中的作用更为重要。

出生后过度喂养的大鼠表现出肥胖,并伴有PVN、VMH和ARC中神经核面积和细胞浆含量下降,但ARC中NPY神经元增多,同时POMC神经元减少[1],而肥胖大鼠下丘脑中NPY/AgRP显著升高。在肥胖形成的过程中,促食欲神经肽增强或厌食神经肽减弱引起能量调节平衡紊乱是重要的发病机制。?

四、小结?

下丘脑内存在机体能量平衡的调定点,以NPY/AgRP和POMC/CART为代表的促进和抑制摄食的神经肽构成了下丘脑内能量平衡的神经内分泌机制,神经肽之间的平衡发生异常就会导致肥胖。因此,对肥胖防治机制的研究应重点关注下丘脑神经肽之间的平衡,以及下丘脑神经肽受体信号转导过程的变化,这可为寻找更有效的肥胖防治手段提供理论基础。

上一篇:葡萄糖和晚期糖基化终产物联合刺激对人单核细胞血红素加氧酶1表达的影响 下一篇:糖尿病肾病生物标志物研究进展