·执行主编专栏·

作者：陈园园 洪天配 文锦华 丁钧 高翔 李凌松

基金项目：国家自然科学基金资助项目(30771032，30700879，30871251);北京市自然科学基金资助项目(7062067);国家973计划资助项目(2006CB503900);国家863计划资助项目(2006AA02A112)

作者单位：100191北京大学第三医院内分泌科、北京大学干细胞研究中心(陈园园、洪天配、文锦华、李凌松);南京大学模式动物研究所(丁钧、高翔)

通讯作者：洪天配，E-mail:tph066@bjmu.edu.cn

【摘要】目的探讨Pax6突变杂合子小鼠是否存在糖代谢异常，并对其分子机制进行研究。方法采用腹腔注射葡萄糖耐量试验(IPGTT)，观察Pax6突变杂合子小鼠血糖和胰岛素原/总胰岛素比值的变化，胰岛素耐量试验(ITT)分析胰岛素敏感性的变化;小鼠离体胰岛采用定量PCR和Western印迹分析检测激素原转化酶1(PC1)表达;小鼠胰岛β细胞系用于染色质免疫共沉淀Ch1P分析以确定PAX6蛋白能否与Pc1基因启动子区域相结合，进而采用荧光素酶报告分析观察Pax6突变对Pc1基因表达的影响。结果与野生型小鼠相比，Pax6突变杂合子小鼠在6月龄时存在明显的负荷后高血糖，胰岛素敏感性未见显著变化，胰岛素原/总胰岛素比值不适当升高早于负荷后高血糖，类似人类Pax6基因突变的无虹膜症患者中糖代谢异常的表型特征。Pax6突变杂合子小鼠胰岛中PC1表达水平显著降低。PAX6蛋白可直接结合到Pc1基因启动子区域，野生型PAX6可上调Pc1表达，而突变型PAX6则无此作用。结论 PAX6通过PC1介导的胰岛素原剪切加工调控葡萄糖代谢，这是PAX6的一种新功能。PC1缺乏引起的胰岛素原剪切加工缺陷是Pax6突变导致葡萄糖代谢异常的最重要分子机制之一。