·综述·

作者：吴同智 孙子林 瞿清

作者单位：210009南京，东南大学附属中大医院内分泌科

【关键词】胰岛纤维化;功能，胰岛;糖尿病，2型

病理研究表明，2型糖尿病(T2DM)病人和动物的胰岛普遍存在纤维化现象。胰岛淀粉样蛋白沉积已成为T2DM胰岛公认的病理特征之一。动物实验和临床研究发现，在胰岛出现淀粉样蛋白沉积的同时，常观察到在胰岛内及胰岛周边区域存在大量的细胞外基质(ECM)，提示纤维化也是T2DM胰岛常见的病理改变。本文主要就T2DM胰岛纤维化的病理改变、胰岛纤维化对胰岛功能的影响及胰岛纤维化发生、发展的可能机制作一综述。

一、T2DM胰岛纤维化的病理改变

Kakizaki等于1979年首先报道了4月龄非肥胖 GK(Goto?Kakizaki)大鼠胰岛存在纤维化及结构破坏。类似的改变在其他T2DM动物模型如ZDF大鼠、OLETF大鼠、SDT大鼠等也有报道。在T2DM动物的胰岛中表达Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、核心蛋白多糖、纤维连接蛋白、基质金属蛋白酶14(MMP-14)、金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)的基因显著上调[1，2]。免疫组织化学分析也证实，随着病程的延长，以Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白等沉积为主的纤维化显著增加，β细胞体积显著减小，胰岛结构出现严重破坏，纤维化区域出现明显的胰岛素分泌缺失[1]。Zhao等[3]通过大样本尸检研究发现，胰岛及胰岛周边区域的纤维化伴随着胰岛淀粉样蛋白沉积在T2DM人群普遍存在，纤维化区域同样存在大量Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原。

二、胰岛纤维化对胰岛功能的影响

现已明确，在T2DM发病早期就存在胰岛β细胞功能障碍。纤维化过程进一步破坏了胰岛的正常组织结构，导致胰岛功能受损。李成梅等[4]研究发现胰岛纤维化破坏了胰岛微循环，干扰胰岛的正常血供，从而导致胰岛β细胞结构和功能受损。国外有学者推测胰岛局部微循环的破坏在影响胰岛血供的同时，也破坏了胰岛分泌产物的正常输出，导致胰岛素第一时相分泌高峰的缺失[5]。纤维化过程是在多种细胞因子和蛋白的相互作用下完成的。有研究提示IL-1可促进β细胞凋亡，并抑制其增殖，从而导致β细胞数量减少。而IL-1、TNF-α及IL-6等细胞因子均可抑制β细胞分泌胰岛素[6]。改善胰岛纤维化可使胰岛β细胞凋亡减少，增殖增加，胰岛素第一时相分泌得到恢复，糖代谢异常得到改善三、胰岛纤维化的发生机制

1. MMPs-TIMPs失衡：MMPs来源于多种细胞，其在ECM破坏与降解过程中作用十分重要。在ZDF大鼠胰岛中表达MMPs、TIMPs的mRNA明显上调，其中MMPs上调基因产物主要为MMP?2、MMP-12、MMP-14;TIMPs上调基因主要为TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3[1，2]。T2DM患者胰岛中MMPs、TIMPs基因表达产物与动物模型不尽相同，目前MMP-2、MMP-9及TIMP-1、TIMP-2已被确认。有研究通过对1例因急性心脏事件死亡的T2DM患者的胰岛进行免疫组化染色分析，发现该患者胰岛中MMP-2、MMP-9有轻度激活，TIMP-1的活性在整个胰岛均有明显上调[5]。Zhou等[1]给高脂饮食的雌性ZDF鼠服用MMP抑制剂(PD166793)，发现可显著降低其胰岛纤维化的密度，同时阻止β细胞的凋亡及高血糖的发生，提示上调的、有活性的MMPs可能是导致胰岛纤维化的重要因素。MMPs-TIMPs参与胰岛纤维化过程的具体机制尚不明了，有待进一步研究。

2. 局部肾素-血管紧张素系统(RAS)激活：目前明确的胰岛局部RAS组分主要包括血管紧张素(AT)、 ACE、 ATⅡ受体1(AT1R)、 ATⅡ受体2(AT2R)。它们对胰岛β细胞的形态和功能起重要调节作用。胰腺的胰岛、胰腺星状细胞、内皮细胞等处均受局部RAS调控，且在糖尿病、高血糖等状态下RAS显著上调，影响局部血流、胰岛素的生物合成、血糖刺激下胰岛素的分泌、细胞的凋亡及分化，同时还参与胰腺局部的炎症反应及纤维化的进展[8]。使用RAS阻断剂干预T2DM动物模型，可使胰岛局部及周围纤维化得到改善，胰岛素分泌功能显著提高。而在未使用RAS阻断剂的T2DM模型胰岛中，检测到Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原及纤维连接蛋白表达增多，与脏器纤维化密切相关的TGF-β的表达明显上升。

3. TGF-β1表达增加：TGF-β1是存在于哺乳动物体内的TGF-β中的一个亚型，它可通过自分泌、旁分泌途径刺激ECM合成，抑制ECM降解，被认为是各种纤维化的关键性介导物质。研究发现，在T2DM纤维化的胰岛中存在TGF-β1表达量增加[5，9]。过度表达TGF-β1的转基因鼠也可出现胰岛破坏和纤维化，提示TGF-β1在胰岛纤维化进程中作用重要。Apte的研究也发现，在OLETF鼠胰腺进行性纤维化过程中，胰腺中TGF-β1的基因表达明显升高，纤维连接蛋白(FN)和Ⅰ型前胶原、Ⅲ型前胶原的基因水平同时升高。因此，TGF-β1可能同样是胰岛纤维化过程中的重要细胞因子。

4. 炎症反应：高糖可以活化胰岛内外的内皮细胞，引起促炎症细胞因子的产生及黏附分子的过度表达，从而促进中性粒细胞黏附、迁移。在T2DM动物模型的胰岛中已明确有多种与炎症反应相关的基因表达增加，且有众多的MHCⅡ+及CD68+的巨噬细胞浸润[2]。活化的巨噬细胞可以产生许多ECM成分、趋化因子、炎症细胞因子和生长因子，且高糖可刺激这一分泌过程。体外培养亦发现，胰岛暴露于高糖环境后，可检测到大量炎症因子，包括IL-6、 IL-8、 趋化因子KC、中性粒细胞集落刺激因子和巨噬细胞炎症反应蛋白1α[10]。

综上所述，T2DM病理过程中存在的MMPs-TIMPs失衡、局部RAS激活、TGF-β1过度表达及炎症反应均可参与胰岛纤维化过程。胰岛纤维化破坏了胰岛的正常结构与功能，参与促使T2DM的进展。深入研究胰岛纤维化的过程，可为进一步探讨T2DM的发病机制和治疗提供新的思路。