7.4 特殊类型肺动脉高压的分类

虽然与特发性肺动脉高压症表现相似且有些情况已包括在第1组肺动脉高压中，但一些特殊的肺动脉高压需要特别区分，加以注意。这些情况包括儿童肺动脉高压和相关性肺动脉高压(表4)，如先心病，结缔组织疾病，门脉高压，和艾滋病毒感染。区别认识这些肺动脉高压非常重要，因为这不仅影响疾病诊断，更影响全球肺动脉高压的分类管理。

7.4.1 儿童肺动脉高压

尽管儿童处于肺脏生长期，但是儿童肺高压与成人类似。与成年的中位生存期2.8年相比，儿童的中位生存预期更差，估计只有10个月，这一结论还没有得到证实。确切的儿童肺高压的发病率和患病率尚不清楚。儿童中同样可以出现包含在临床分型(表4)中的所有形式的肺高血压，但多数患者表现为先心病相关性肺高血压或特发性/遗传性肺高血压。与此相反，结缔组织疾病、门脉高压、艾滋病毒感染、药物和毒素相关肺高压的患病率在儿童中很低。伴慢性肺疾病早产儿正逐渐增长成为新的肺动脉高压患者。新生儿持续性肺高血压也归入肺动脉高压。它的自然病史，治疗和结果不同与其他类型，需单独提出讨论[178 ]。

已确定肺动脉高压的发展机制在儿童和成年人中没有明显差异。

诊断

根据以前研究，认为特发性肺动脉高血压的儿童中40%是血管反应性的，但目前的研究认为与成人患者接近，急性血管反应阳性者占10%～15%，甚至更低[179,180]。

儿童经常表现为比成人更重的病情。呼吸困难，疲劳，和停止生长成为常见症状。在孩童时期频繁发生晕厥，晚期发生明显的心衰，还可能在出现明显的心衰症状之前就突然死亡。成人的诊断策略同样适用于儿童。在确诊之前要仔细询问病史，寻找与疾病相关的蛛丝马迹。一份详细的家庭及个人怀孕，分娩病史，产后的细节都很重要。可进行6分钟步行试验和运动心肺功能测试，但需要专科医生的指导和根据患者的年龄做适当调整。诊断成人患者的右心导管和急性血管反应测试同样适用于儿童。这些试验在儿童，可能需要全身麻醉，增加了风险。

治疗

治疗效果在儿童患者中是很难预料的，有些获得非常明显的治疗效果，有些需要快速加强治疗。儿童的治疗方法类似于成人，即使缺乏特定的随机对照试验的研究。有些研究中心建议不同的处理方法，但实际上与成人的治疗策略非常相似[179]。只有少数研究已经确认了适用于儿童新疗法的剂量。

患者应密切随访。迅速治疗任何上呼吸道或下呼吸道感染至关重要，因为有导致病情急速恶化的危险。因为在儿童方面没有研究，抗凝药物的使用是有争议的。在年龄很小的儿童中，怎样平衡风险-获益是个问题。用阿司匹林取代华法林也有争议。右心衰竭患者中使用抗凝药物已达成共识。

血管反应试验阳性的患者可使用钙离子拮抗剂，但应密切随访，因为这些患者可能长期治疗无效。

有临床试验研究波生坦治疗该类患者，并且评估了药代动力变化 [181]。一些儿童非限制研究表明波生坦可获得与成人相似的积极的治疗效果，其1年生存率在80%～90%。最近，一种新的儿科配方已经被欧洲药品局批准。迄今为止，还没有关于选择性内皮素受体A拮抗剂的研究。
　　西地那非已显示出一些疗效[183]，一个随机对照试验正在研究使用的剂量和疗效。

依前列醇的适应症类似成人。通常起始剂量为2 ng/kg/min，并快速加量。由于每个患者使用的最佳剂量不同，因此有必进行计量滴定 [184,185]。静滴伊洛前列素和曲罗尼尔的应用已经在成人报道。口服贝前列素只用于在一些国家，但缺乏证据支持其有效性。皮下运用曲罗尼尔可能是一种选择，但局部疼痛在儿童中是一个严重的问题。吸入伊洛前列环素也很困难，但最近的报告显示有一些成效[186]。联合治疗的儿科患者数量越来越多，尽管还缺乏临床试验数据支持这些方案[187]。房间隔造口术和波特分流[188] 在儿童中可能收到良好效果。就象在成人中，治愈肺动脉高压只能通过肺移植，但问题是缺乏合适的捐赠者。儿童肺动脉高压推荐概括见表24。

 

 

7.4.2 先天性心脏病分流相关性肺动脉高压

先心病相关性肺动脉高压包含在第1类肺高压临床分型中。特殊临床分型(表6)和解剖-病理分类(表7)可更好地界定每位肺动脉高压伴先心病的患者[1,16]。

因为没有试验研究成人先心病中肺动脉高压的发病率，尽管最近的研究显示发病率为5%～10%，相关的流行病学资料仍然很少 [189]。由于体肺分流，肺血管系统的长期暴露于血流量和压力的增加，可能会导致典型的肺动脉闭塞症(同其他类型的肺动脉高压)，导致肺血管阻力的增加。如果肺血管阻力接近或超过体循环阻力，分流就会逆转(艾森曼格氏综合征)[190]。

诊断

肺高血压，低动脉血氧饱和度，继发性红细胞增多症导致艾森曼格综合征的症状和体征，包括呼吸困难，疲劳，晕厥。先心病相关性肺动脉高压不伴有反向分流的患者，可能只有轻至中度的发绀和红细胞增多。艾森曼格氏综合征患者还伴有咯血、脑血管意外、脑脓肿、凝血异常及猝死。艾森曼格综合征患者预期寿命缩短，尽管许多患者能活到30或40岁，有的甚至能活到70岁[191]。那些列入肺或心-肺移植名单的患者，如果未经移植治疗，艾森曼格综合症3年生存率是77%，而特发性肺动脉高压只有35%，明显好于特发性肺动脉高血压[192]。所有先心病患者中，有艾森曼格氏综合征的患者运动耐力最差 [193]。

如果患者右心室功能能够得到改善，则可以提高患者生存率。原因是右心室出生时后就不具有重构功能，只能发生肥厚[194]。右心室能通过右到左分流来减轻负荷，维持系统心排量，但同时产生低氧血症和发绀。

先心病患者(特别是没有分流的)也可能由左心疾病(第2组，表4)或肺部疾病(第3组，表4)引起肺高血压。对于这些病案，推荐综合的诊断策略，如第7，1，12节描述。

治疗

对先心病相关性肺动脉高压和艾森曼格综合征患者的治疗策略，主要是根据专家的临床经验，而不是正式的证据[190]。最近，针对于该类患者，刚提出一个类似于图2治疗策略 [16]。

艾森曼格氏综合征患者应该在特定中心接受治疗。患者教育，行为调整，以及潜在的医疗风险的认识，是管理的重要内容。艾森曼格综合征患者在不同的环境中可出现临床恶化，包括通过全身麻醉的非心脏手术，脱水，肺部感染和处于高空。建议避免剧烈运动，适量的活动似乎是有益的。妊娠对母亲和胎儿都有高风险，应避免妊娠且推广避孕。

长期家庭氧疗可改善症状，但还没有被证明能改善生存(只在晚上给氧)[111]。如果氧疗能使患者动脉血氧饱和度持续增加和症状减轻，推荐使用氧疗。

口服抗凝治疗艾森曼格综合征是有争议的：已报道艾森曼格氏综合征患者肺动脉血栓和中风机率升高，但使用抗凝剂也有增加出血和咯血的风险[195]。因此还不能作出明确的建议。口服抗凝血剂治疗可用于肺动脉血栓，心脏衰竭的患者且没有或只有轻微咯血的患者[195]。

继发性红细胞增多症有利于氧气运输，应避免常规静脉切开放血。如果表现为高粘滞血症，通常当红细胞压积>65%，那么应该行等容补液静脉切开放血。应纠正缺铁。没有明确的数据支持艾森曼格综合征患者使用钙离子拮抗剂，经验性的使用钙离子阻滞剂是相当危险的，应当避免。

已有随机对照试验研究特异性药物治疗艾森曼格综合症：波生坦连续治疗16周，改善WHO功能III级患者的6分钟步行距离和减少肺血管阻力[142]。长期随访(40周)表明可持续改善病情[196]。目前在欧洲波生坦被批准用于治疗WHO功能III级的艾森曼格氏综合征患者。除此之外，没有其他内皮素受体拮抗剂治疗艾森曼格氏综合征研究。

磷酸二酯酶-5抑制剂 西地那非[197]和他达那非[198]的无对照组的试验显示对先心病相关性肺动脉高压和艾森曼格氏综合征患者具有良好的治疗作用和改善血流动力学结果。

静脉注射依前列醇治疗艾森曼格综合征患者能改善血流动力学和提高运动耐力，尽管中心静脉置管增加了出现反常栓塞及败血症的危险[120]。没有其他前列腺素治疗该类疾病的研究数据。

没有已发表的联合治疗的数据，与特发性肺动脉高血压症相同，联合治疗也是可行的。自从靶向治疗艾森曼格综合征后，过去根据血流动力学改变(肺血管阻力过高)无法进行手术的前艾森曼格综合征患者越来越有治疗价值，医生可通过重塑肺血管床，通过介入或手术矫正来治疗。因只有零星的无对照个案研究，所以不能给出任何治疗指导建议。

心-肺或肺移植伴心脏手术是那些对药物治疗没有反应的患者的一种治疗选择，但器官供应非常有限。心肺移植后短期和长期生存率与其他类型的肺动脉高压相似。艾森曼格综合征患者预期生存期延长，如果或当患者状况很差时，决定进行移植[16]。

先天性心脏病相关性肺动脉高压建议概要表25。

 

 

7.4.3 结缔组织疾病相关性肺动脉高压

众所周知，肺动脉高压是结缔组织疾病的并发症，如系统性硬化症，114系统性红斑狼疮，混合结缔组织病，偶尔并发于类风湿性关节炎，皮肌炎和干燥综合征。在登记的肺动脉高压研究中，结缔组织疾病相关性肺动脉高压是第二个最常见的类型，紧次于特发性肺动脉高血压[3,4]。

系统性硬化症，特别是CREST综合征，是主要的结缔组织疾病相关性肺高血压的代表疾病。大样本系统性硬化症患者研究中，血流动力学证明肺动脉高压的发病率大约是7至12%[2,114]。在这些患者中，肺动脉高压可能合并间质纤维化或是独立的肺动脉疾病的反应。另外，可能伴随来自左心疾病的肺静脉高压症。辨别诊断这两类机制是非常重要的，因为决定了不同的治疗方案。虽然频繁累及肺静脉，很难区分结缔组织相关性肺动脉高压与特发性肺动脉高压的组织病理学改变 [199]。结缔组织疾病患者导致肺动脉高压的病理生理机制仍然不明。抗核抗体，类风湿因子，免疫球蛋白G，和补体碎片沉积于肺血管壁提示免疫机制参与病理改变的形成。

诊断

与特发性肺动脉高压相比，同时有结缔组织疾病和肺动脉高压的患者主要是女性(女/男女比例4:1)，老年(诊断的平均年龄66岁)患者，这些患者可能有伴随疾病(肺间质纤维化，左心疾病)，且生存期短 [114]。系统性硬化症合并肺动脉高压的患者的死亡风险是特发性肺动脉高压的2.9倍[200]，预后指标与特发性肺动脉高压相同(右房压，肺动脉压，心指数)。症状和临床表现非常类似于特发性肺动脉高压患者可以通过免疫筛检试验来确定与结缔组织的相关性。高分辨率CT有助于评价与间质性肺疾病的相关性。在系统性硬化症合并肺动脉高压常见一氧化碳弥散功能降低。

每年都建议用超声心动图来筛查无症状硬皮病患者是否有肺高血压，但其他结缔组织疾病患者只在有症状时才建议使用。这一策略的成本-效益与任何症状患者皆行超声检查相比还不明朗(另见7.1.5)。正如其他形式的肺动脉高压，右心导管检查建议用于所有可疑的结缔组织相关性肺动脉高压确诊，确定严重程度和排除左心疾病。如果考虑靶向治疗，右心导管是必须做的。在急性血管扩张试验中阳性的比例低于特发性肺动脉高压[66]。

治疗

结缔组织相关性肺动脉高压患者的治疗似乎比特发性肺动脉高压患者复杂。糖皮质激素及环磷酰胺免疫抑制治疗，临床上可改善系统性红斑狼疮合并肺动脉高压或混合结缔组织疾病的症状[201]。

长期运用钙离子拮抗剂反应良好的患者比特发性肺动脉高压患者少很多。口服抗凝药的风险和利益的比例还不是很清楚。

同时具有结缔组织疾病和肺动脉高压患者的治疗必须与特发性肺动脉高压患者采用相同的治疗策略(图2)。大部分批准的肺动脉高压治疗随机临床试验已包含了针对结缔组织病相关肺动脉高压的包括联合治疗在内的诊疗意见。

波生坦[139]，西他生坦[202]，西地那非[155]，皮下注射曲罗尼尔[203] 随机对照试验中，硬皮病亚群表现出良好的治疗效果。在这些试验中，结缔组织病相关性肺动脉高压亚群的治疗效果小于特发性肺动脉高压。

3个月硬皮病患者随机对照试验中，持续静脉注射依前列醇治疗已证实能提高患者运动耐量，改善症状和血流动力学[119]。然而回顾性分析显示，持续静脉滴注依前列醇在改善生存期方面，特发性肺动脉高压患者好于硬皮病患者。如果药物治疗失败，结缔组织病本质上不是肺移植的禁忌。

结缔组织病相关性肺动脉高压建议概要表26。

 

 

7.4.4 门脉高压相关性肺动脉高压

肺动脉高压是一种公认的慢性肝病的并发症[204,205]。门静脉高压而不是肝脏本身疾病[204] ，似乎又是肺动脉高压进展的主要风险。

这种情况并不少见，因为门脉高压相关性肺动脉高压(也命名为门脉-肺高压症)占肺高压总数的10%。目前认为，1%～2%的肝病患者和门脉高压患者发展为肺动脉高压，但需肝移植的中晚期肝病患者中肺动脉高压患者占5%[206]。发病机制尚不清楚，可能与胃肠道产生的毒物由于门脉分流而不能被清除，从而导致肝内皮损伤有关。另一种可能是高心排量诱导产生肺动脉高压。

诊断

门脉-肺高血压患者的临床现象与特发性肺动脉高压很难区分，主要是同时合并肺动脉高压和肝脏疾病的症状和体征[204]。为有症状的肝病患者和/或肝移植等待者行超声心动图检查发现肺高压是十分必要的。右心导管用于所有收缩期肺动脉压力增高的患者，评估血流动力学变化，确定治疗和评估预后。与特发性肺动脉高压症患者相比，门脉-肺高血压患者心排出量显著升高，全身血管阻力和肺血管阻力显著降低。回顾性研究[204]门脉-肺高血压患者生存率好于特发性肺动脉高压患者。

治疗

门脉-肺高血压是肺动脉高压的一部分，一般情况下这些患者应该接受类似于其他形式的肺动脉高压的治疗，同时考虑到肝脏疾病及治疗反应。图2的治疗策略也可适用于该类疾病。抗凝治疗应避免在这些患者使用，避免增加出血的危险。β-肾上腺素受体阻滞剂常用于门脉高压患者，以减少静脉曲张破裂出血的危险，减慢血流动力学恶化程度和增加门脉-肺高血压患者的活动耐量[207]。所有肺动脉高压随机对照试验中，门脉-肺高血压患者被全部剔除。个例研究表明依前列醇，波生坦和西地那非可能产生良好的血流动力学和临床治疗效果[208–210]。回顾性研究波生坦治疗明显好于吸入性伊洛前列素[211]。内皮素受体拮抗剂治疗要监测肝功能，因为该类药物有肝毒性。肺动脉高压大大增加肝移植的危险，同时如果平均肺动脉压≥35mmHg和/或肺血管阻力≥250 dynes.s.cm2[206,212] ，是手术禁忌症。肺动脉高压靶向药物治疗应先于肝移植，来改善学流动力学，但肝移植的预后尚未充分评估。

终末期的肝病和严重肺动脉高压的患者，可考虑肝-肺联合或肝-心-肺联合移植。该类肝-肺联合移植的患者，迄今报告的3年生存率62%。这种治疗方法全球只有少数中心能提供[213]。

门脉高压相关性肺动脉高压的建议概要表27。

 

 

7.4.5 人类免疫缺陷病毒感染相关性肺动脉高压

高活性的抗逆转录病毒治疗和机会性感染的积极管理有助于提高艾滋病毒感染者的预期寿命。因此，临床症状已经转化为其他的长期表现，包括心血管疾病，诸如扩张性心肌病，心包疾病，非感染性血栓性心内膜炎，动脉粥样硬化恶化和肺动脉高压。最初认为，肺动脉高压的患病率0.1～0.5%，估计每年的发病率为0.1% [214]。高效抗逆转录病毒疗治疗可减少HIV感染相关性肺动脉高压的发生率，但最近在法国进行的人口研究与这一假说相矛盾，因为计算得出的艾滋病相关性肺动脉高压的最小患病率为0.46%，非常相似于高效抗逆转录病毒治疗代之前的患病率[49]。

艾滋病相关性肺动脉高压的发病机制尚不清楚。患者复杂的丛状病变中未发现病毒颗粒表明易感者中病毒感染所致炎症和生长因子的间接作用触发了疾病的发生 [49]。

诊断

艾滋病相关性肺动脉高压与特发性肺动脉高压的临床表现类似。诊断时，71%～81%的患者WHO心功能恶化 [49,122]。患者可伴随致肺动脉高压的其他危险因素，如肝病(慢性乙肝或丙肝)，药物和毒素损伤和滥用静脉毒品性肺栓塞。艾滋病相关性肺动脉高压患者大部分是男性和吸毒者[49]。超过80%的患者通过高效抗逆转录病毒治疗，病情得到很好的控制。CD4计数不是肺动脉高压发生的危险因素[49,122]。

无症状的HIV感染者不需筛查肺动脉高压。超声心动图必须用于检查艾滋病患者伴随难于解释的呼吸困难，是否有艾滋病毒相关心血管并发症，如心肌炎，心肌病或肺动脉高压。右心导管确诊艾滋病相关性肺动脉高压和排除左心疾病。

肺动脉高压是艾滋病患者致死的独立危险因素，与轻度症状3年生存率84%相比，恶性病例中3年生存率仅为21%，(世界卫生组织心功能分级III / IV)[122]。在单中心的研究中，较好的结果与CD4细胞计数﹥212细胞/ ml，高效抗逆转录病毒治疗及依前列醇治疗相关[122]。

治疗

艾滋病相关性肺动脉高压较其他形式的肺动脉高压还没有很好的建立规范治疗方案。只有三个随机对照试验，一个口服活性前列腺素类贝前列素[134]和两个选择性内皮素受体拮抗剂安贝生坦[146]允许接受艾滋病相关性肺动脉高压患者，并且患者比例占总数﹤5%。

抗凝不是常规推荐使用，因会增加出血风险，预期血管顺应性及药物间的相互作用。艾滋病相关性肺动脉高压患者血管反应性试验[66]阴性，因此不应该接受钙离子拮抗剂的治疗。

几个无对照研究建议使用静脉注射依前列醇[122]，皮下注射曲罗尼尔[215]和吸入伊洛前列素[216]可改善艾滋病相关性肺动脉高压患者的运动耐力，血流动力学和症状。

两个公开的研究报告，波生坦在治疗艾滋病相关性肺动脉高压[217,218]在各方面能显示良好的疗效，包括6分钟步行试验，世卫组织心功能分级，无创伤性血流动力学变化和创伤性血流动力学变化。肝脏耐受性类似于以前报告的其他形式的肺动脉高压。这些研究的小样本性和开放性，使其结果的解释是有限的。

如果利托纳韦和塞奎纳韦联合应用可导致药物间相互作用，在服用西地那非的情况下，必须调整药物剂量(表20)。

即使在一些中心的具体方案已经开始实施，一般来说，艾滋病毒感染被认为是肺移植的禁忌症。

相关肺动脉高压的建议概要表28。

 

 

8 肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样扩张(第1’亚类)

肺静脉闭塞病 (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD) 和肺毛细血管瘤样扩张病 (pulmonary capillary haemangiomatosis, PCH) 均为罕见病，但由于这两种疾病也可导致肺动脉高压而被逐步认识[219]。鉴于在病理特征，临床表现和治疗策略上和第一大类的其他类型肺动脉高压有显著差异，故它们被分类至第一大类肺动脉高压中的一个特殊亚类。现有文献数据仅报道过不到200例PVOD和PCH病例。这两种疾病在诸多方面有类似特征，尤其可引起同样的肺实质病变。曾有PVOD家族性聚集的报道，在一个PVOD患者中也发现过BMPR-II基因突变[220]。这些特征提示PVOD[221]和PAH可能代表的是同一疾病的不同表型。和IPAH相比，PVOD男性发病率较高，整体预后也更差。

8.1 PVOD

8.1.1 诊断

PVOD的诊断主要依靠临床表现，体格检查，支气管镜和影像学等综合评价[221]。在绝大多数PVOD患者中，依靠这些无创检查手段即可确立PVOD诊断，从而避免使用肺活检(诊断PVOD金标准)。和IPAH类似，多数PVOD患者也主诉活动后气短或乏力。体格检查可能发现杵状指趾和散在分布于两肺底的细湿罗音，这些体征在其他类型PAH患者中并不常见。临床病例报道提示和其他类型肺动脉高压患者相比，PVOD往往导致更严重的低氧血症和二氧化碳弥散力降低[54, 221, 222]，这可能和患者出现的典型慢性肺间质水肿和/或低心输出量状态和/或存在卵圆孔未闭有关。
胸片检查除可出现典型肺高血压征象外，还可能发现Kerley B线和肺外带间质渗出表现。高分辨CT(HRCT)是能帮助明确PVOD诊断的重要手段。典型PVOD表现为胸膜下间隔线增厚，以肺叶为中心的毛玻璃状改变(和IPAH患者沿小叶分布的特征所区别)以及纵隔淋巴结疾病[54]。如果肺动脉高压患者同时出现上述三种征象，诊断PVOD的特异性可达100%，敏感度达66%[54]。此外，出现上述征象似乎也和使用依前列醇治疗后发生肺水肿的风险相关[223, 224]。

由于PVOD可能出现肺小静脉阻塞后的肺泡内出血，所以使用支气管镜行支气管灌洗检查可能为另一有意义的诊断方法。在一个回顾性研究中，对19例怀疑PVOD患者行支气管肺泡灌洗发现[222]，和IPAH患者相比8例患者灌洗液中的细胞数显著增高，含铁血黄素标记的巨噬细胞比例明显增高，此外PVOD患者的Golde评分也显著增高。而巨噬细胞，淋巴细胞和中性粒细胞的比例则无显著增加。

PVOD患者血流动力学特点和IPAH相似。但PVOD患者的病理改变主要发生在小的动静脉通路，而不会对更大的肺静脉产生影响。需要强调的是，急性肺血管扩张试验可能导致急性肺水肿的发生。

8.1.2 治疗

目前PVOD尚无肯定的药物治疗方法。使用血管扩张药物，特别是前列环素类似物时必须格外谨慎，因为发生急性肺水肿的风险较大[223, 224]。然而，却有使用这些药物成功治疗PVOD的病例报道。目前尚无新型肺动脉高压治疗药物，包括内皮素受体拮抗剂和5-型磷酸二酯酶抑制剂治疗PVOD和PCH的研究数据。因此，应该在有丰富肺高血压诊治经验的中心来治疗PVOD，且应充分告知患者疾病的危险性。房间隔造口术是可供选择的治疗方法之一，但由于可能加重低氧血症而使其应用大大受限。唯一能够治愈PVOD和PCH的方法是肺移植，而且同IPAH类似，移植后并未有PVOD或PCH复发的报道。一旦PVOD的诊断确立，则应该尽快转移至指定的移植中心进行肺移植手术的评估。

对PVOD的指南推荐总结在表29。

 

 

8.2 PCH

PCH是一种极为罕见的疾病，在临床上区别PCH和PVOD是极为困难的，而且两者在诊断和治疗策略方面非常接近。通常，只有病理学检查才能区别这两类疾病[20]。

9 左心疾病引起的肺高血压(第2大类)

在治疗肺高血压方面的绝大多数进展都是在肺动脉高压领域取得的。与此同时，对于临床上更为常见左心疾病相关肺高血压，肺部疾病相关肺高血压或慢性血栓栓塞性肺高血压方面却几乎无任何进展。尽管缺乏循证医学证据，但肺动脉高压靶向治疗药物已越来越多的应用于其他类型肺高血压患者。除了对特定患者可能有临床价值外，多数患者接受肺动脉高压靶向治疗药物可能并无作用甚至会加重病情。因此，对非第一大类肺高血压患者，不鼓励在非肺高血压专科中心使用肺动脉高压靶向药物治疗。

左心疾病相关肺高血压的病理，病理生理和流行病学的情况已经在前文中讨论。
对于慢性心衰患者，出现肺高血压往往提示预后不良。临床研究发现，有中度肺高血压的患者在随访28个月后死亡率高达57%[225]，而无肺高血压患者的同期死亡率只有17%。此外，当患者肺血管阻力超过6～8 Wood units (480～640 dynes.s.cm5)时，会增加心脏移植术后发生右心衰竭的风险。

9.1 诊断

诊断左心疾病相关肺高血压的方法和肺动脉高压方法类似。超声心动图是筛查左心疾病肺高血压的最佳手段。在左房增大，房颤，特征性二尖瓣血流改变[64, 226]，肺静脉血流改变，二尖瓣瓣环组织多普勒征象和左心室肥厚患者应考虑左心室收缩功能不全可能。组织多普勒超声评价方法的数据显示E/E′比值，早期二尖瓣流, , 速(E)除以舒张早期延长速度和左心室充盈压密切相关;当E/E′比值超过15，提示左心室充盈压增高;而当E/E′比值小于8，则提示左心室充盈压下降;如果介入8~15之间则需要使用其他非创伤手段进行评估[64]。和左心室收缩功能不全相关肺高血压有关的特征性临床和超声心动图表现列在表30中。

 

 

尽管多普勒超声心动图可以观察到左心充盈压的升高[64, 228]，但通过心导管检查测量PWP或左心室舒张末压来确定左心疾病相关肺高血压还是必须的[64]。PWP和左心室舒张末压力可能出现“假正常”，特别是在使用利尿剂治疗之后。在这种情况下，则需要进行运动血流动力学试验来证实左心室功能不全，但这种诊断手段的标准仍需要进一步规范。跨肺压差(mPAP-mPWP)>12 mm Hg提示肺动脉压力的增高不仅仅是被动来源于PWP增高，而是肺循环本身已发生病变。在PWP处于边缘数值(15-18 mmHg)时，区别肺动脉高压和左心疾病相关肺高血压则是非常困难的。

通过血清BNP水平来诊断左心疾病相关肺高血压方面的意义尚不明确，因为左心疾病本身和肺高血压病理生理状态下都可观察到BNP水平的升高。而使用运动负荷血流动力学测量和液体负荷试验的价值目前都尚不明确。

尽管在拟行心脏移植患者中推荐进行急性药物试验来确认术后发生急性右心衰竭的风险程度，但急性药物试验在左心疾病相关肺高血压患者中的作用，重要性和具体方法目前仍不明确[229]。在等待心脏移植的患者中，肺血管阻力持续超过2.5 Wood Units和/或跨肺压差>15 mm Hg会使得术后发生右室衰竭和移植术后早期死亡率的风险增加三成[230]。当肺血管阻力能被药物(静脉泵入硝普钠)所控制时，患者发生相应风险的可能性也可能有下降[231]。由于缺乏标准化的共识方案，导致多种药物，包括正性肌力药物，血管扩张药，前列环素类似物，NO和5-型磷酸二酯酶都在急性药物试验检查过程中应用。术后急性右心衰竭也可能出现在基线肺循环血流动力学指标正常的患者，这也提示可能包含有其他的致病机制。

9.2　治疗

目前，尚缺乏治疗左心疾病相关肺高血压的特异性药物。诸多药物(包括利尿剂，硝酸酯类，ACE-1，β受体阻滞剂，奈西立肽和正性肌力药物)或者介入手术(左心室辅助装置植入，瓣膜手术，再同步化治疗和心脏移植)后可能因左心室充盈压的下降而使得肺动脉压, 力迅速下降[12]。因此，治疗左心疾病相关肺高血压应以治疗原发病为主要目标。并没有任何治疗心力衰竭的药物因为肺高血压的存在而限制应用[226]。很少有研究对目前推荐用于肺动脉高压治疗的靶向药物在此类患者中进行评价。应用依前列醇[232]和波生坦[233, 234]治疗进展性左心衰竭的随机对照试验都因为和传统治疗组相比，出现更多的不良反应而被提前中止。最近的一个小样本研究结果提示西地那非可能改善左心疾病相关肺高血压患者的运动耐量和生活质量[235]。在心力衰竭药物治疗研究的历史中，有许多例子显示药物具有改善一些替代终点的有利作用，但最终被证实反而是对改善长期预后具有不利作用，比如3-型磷酸二酯酶抑制剂。因此，目前不推荐在左心疾病相关肺高血压患者中使用肺动脉高压靶向治疗药物，直至有足够多研究数据能证实其长期益处，特别是在那些肺高血压和左心疾病严重程度不匹配的患者中。尽管肺高血压是瓣膜病患者行手术治疗的危险因素之一，但绝大多数患者的肺动脉压力在行二尖瓣置换术后数周到数月时间内都能有进行性下降[33, 236]。

关于左心疾病相关肺高血压的推荐方案总结在表31中。

 

 

10　肺疾病和/或低氧血症导致的肺高血压(第三类)

与该疾病相关的病理学、病理生理学和流行病学的讨论已经展开。对COPD患者而言，出现肺高血压就意味着更短的生存率[237]和更频繁的急性发作[238]。肺高血压能提示间质性肺病预后不良，肺动脉高压预示着死亡[37]。

10.1　诊断

肺高血压和呼吸疾病的患者从症状和体征上很难鉴别。而且，COPD患者出现外周水肿并不代表存在心力衰竭，可能是低氧血症和高碳酸血症激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统所导致的。此外，与慢性呼吸系统疾病相伴的左心疾病也会使肺动脉压升高。

对于其他类型的肺高血压而言，超声心动图是筛查患者的最佳评价工具。然而，其对呼吸系统疾病的诊断价值低于肺动脉高压。肺动脉收缩压的测定可能并不准确，只有部分病例能准确的估测肺动脉收缩压。虽然诊断肺高血压的肺动脉收缩压阴性预测值是可接受的，但其特异性却不高[239, 240]。COPD和间质性肺疾病患者行超声心动图筛查肺高血压的适应征包括：(i)排除显著的肺高血压;(ii)评估伴随的左心疾病;(iii)筛选行右心, 导管的患者。
　　确诊肺高血压必需依靠右心导管检查。进展性肺部疾病行右心导管的适应症有：(i)已确诊肺高血压准备行手术治疗的患者(肺移植，肺减容手术);(ii) 可疑“通气/血流比失调”的肺高血压患者，有可能登记参加治疗肺动脉高压特殊药物的随机对照试验;(iii)频繁发作的心力衰竭;(iv)超声心动图无法确诊，但高度怀疑的病例。

10.2　治疗

当前对COPD或间质性肺疾病相关肺高血压并无特异性疗法。长期氧疗被认为能延缓COPD相关肺高血压的进展。然而，通过氧疗肺动脉压极少能恢复到正常水平，肺血管重构依旧无变化[112]。长期氧疗对肺间质疾病相关肺高血压进展的作用仍不明确。目前不推荐使用常规的血管扩张剂，因为这类药物会抑制低氧引起的肺血管收缩，这可能损害气体交换[241, 242]，且长期使用后并无效果[243, 244]。包括短期疗效[245, 246]和非控制小样本研究[247～251]在内的，关于特异性肺动脉高压药物治疗该类疾病的文献均很少。

对于存在低氧血症的COPD或肺间质疾病相关肺高血压的患者，长期氧疗是可选的治疗方法。存在“通气/血流比失调”的肺部疾病相关肺高血压患者(其特征是静息时存在以肺部机械通气障碍难以解释的呼吸困难，mPAP≥40～45mmHg)应该到专科中心参加肺动脉高压特异性靶向药物的临床试验。因为缺乏有效性和安全性的系统性数据，目前，不支持mPAP<40mmHg的COPD或间质性肺疾病相关肺高血压患者应用肺动脉高压靶向治疗。

有关肺部疾病相关肺高血压的推荐见表32。

 

 

11　慢性血栓栓塞性肺高血压(第四类)

与该疾病相关的病理学、病理生理学和流行病学已在前面讨论。CTEPH是肺高血压最常见的类型之一。然而，不是所有CTEPH患者都有急性肺栓塞病史，因此，CTEPH的患病率很难准确确定。虽然急性肺栓塞可能无临床表现[252]，不断累积的证据表明在缺乏肺栓塞病史的患者中也会发生CTEPH[40]。在这些病例中，疾病可能起始于肺血管血栓形成或炎性病变。一旦血管闭塞足以引起肺动脉压力升高，肺高血压的持续性进展使得肺血管开始重构过程，甚至在没有血栓栓子事件发生时病变也不断进展[253]。当患者出现下述情况时，可增加CTEPH的风险，包括：脾切除病史，为治疗脑水肿而实施的脑室右心房脑脊液分流手术，骨髓增生功能紊乱和慢性炎性肠病。这些疾病与CTEPH的联系还没有充分, 的研究，但是慢性炎症和血液感染可能起了关键性作用[254]。

11.1　诊断

任何无法解释的肺高血压都应评估是否存在CTEPH。有深静脉血栓病史的患者应高度怀疑CTEPH。急性期过后的急性肺栓塞患者应进行随访以发现CTEPH的症状和体征。为了明确肺高血压是否治愈，住院期间有肺高, 血压和右心室功能障碍的急性肺栓塞患者出院后应行超声心动图随访(通常出院后3～6个月)。对存在无法解释的肺高血压患者，推荐进行肺通气/灌注显象排除CTEPH。当肺灌注/通气显象提示灌注缺损或结果不明确时，多排CT造影可明确诊断。在现代多排CT扫描时代，仍没有足够的证据表明普通的CT造影可排除诊断有手术指征的CTEPH。当肺灌注/通气显象和/或CT造影显示出一致的CTEPH征象，患者应到有经验的专业医疗中心行手术治疗。为了制定合适的治疗策略，通常必须行有创的右心导管和传统的肺动脉造影。对拟行肺动脉内膜剥脱术和有先心病危险因素的患者应行冠脉造影。为了将风险降到最低和重复操作，研究应在专业中心进行而不是在初诊的医院中[63]。CTEPH的最终诊断是指存在毛细血管前肺高血压(mPAP≥25mmHg，PCWP≤15mmHg，PVR>2 wood单位)的患者，其弹性肺动脉(包括主、叶、段、亚段)存在多发慢性/机化的闭塞性血栓/栓子。

11.2　治疗

CTEPH患者应接受长期的抗凝治疗，通常使用维生素K拮抗剂将INR调节至2.0～3.0。

CTEPH患者的治疗方案应根据各学科间的讨论(包括：内科医师，外科医师，放射科医师)结果在富有经验的中心制定。肺动脉内膜剥脱术因为存在治愈CTEPH的可能性而作为治疗的选择。通常患者未经有经验的外科医师评估，不能排除手术治疗的可能。详细的术前患者评估和选择，手术的技术和经验，精确的术后管理是手术成功的必要前提条件[55]。选择手术患者的依据是机化血栓的范围和部位与肺高血压程度的关系，同时考虑年龄和合并症情况。虽然众多的末梢血栓会妨碍手术的成功，但近中心的机化血栓是理想的手术指征。在有效的治疗后，肺循环血流动力学会接近正常，肺循环阻力发生明显下降。如果一家中心每年至少进行20例肺动脉内膜剥脱术且死亡率<10%，就可认为该中心在本领域已经非常专业。

特异性肺动脉高压药物治疗可能对经选择的CTEPH患者起到治疗作用，主要包括三种不同的情况：(i)无法行手术治疗的患者;(ii)适当地改善血液动力学的术前准备治疗;(iii)肺动脉内膜剥脱术后症状性残余/复发的肺高血压。多个非对照临床试验建议：无论患者能否行手术治疗，前列腺素类药物、内皮素受体抑制剂和5型磷酸二脂酶抑制剂可能影响血液动力学并使CTEPH患者临床受益[255-260]。到目前为止，BENEFIT研究是唯一发表的关于内科治疗安全性和有效性的随机、安慰剂对照临床研究。试验研究了对不能手术的CTEPH患者给予为期16周波生坦治疗的效果[261]。研究显示波生坦组的肺循环阻力明显下降，但六分钟步行试验结果、功能分级和临床恶化时间并无变化。

因为得到的数据有限，应进行更多的研究以获取CTEPH患者长期药物治疗的可靠数据，这些患者应尽可能的参加临床研究。直到现在，没有任何药物在欧洲和美国被批准用于治疗CTEPH。对于无法行肺动脉内膜剥脱术的严重患者，双侧肺移植是可选的治疗方法。

慢性血栓栓塞性肺高血压的推荐见表33。

 

 

12　肺动脉高压治疗中心的界定

治疗中心的任务是评估和研究各类肺高血压，肺动脉高压患者临床日常管理，与其他医疗机构共同合作使患者获得最佳的结果，还有核查数据、研究、教育等工作。一般而言，具有一定规模的中心能使患者获得最佳治疗，治疗中心必需拥有足够多的患者进行长期治疗，并有新患者入院以维持这一规模。一个治疗中心应该至少管理50名PAH或CTEPH患者，同时每月至少新接收两名PAH或CTEPH患者。这些情况科根据各国的特点有所不同(人口分布，地理限制等)。

治疗中心的设备和技术[180]

(1)治疗中心要求能提供多专家团队的诊疗，最少包括以下部门:

两名对肺高血压有特殊兴趣的咨询医师(一般可分别或都来自于心血管和呼吸内科)

临床护理专家

有肺高血压影像经验的放射科医师

专业从事超声心动图的心脏科医师

提供心理学和社会工作援助

提供适当的急救服务和专家意见

(2)治疗中心应拥有一下设备：

全体人员具有肺高血压专业知识的病房

具有专业经验的重症监护室

提供专科医师门诊服务

急救医护

诊断检查包括：超声心动图，CT扫描，核素显像，核磁共振，超声，运动试验，肺功能和导管检查(具有进行急性血管反应性试验的专业技术)

所在国家批准使用各类特异性肺动脉高压药物治疗

(3)中心非必须设立的其他服务(如：转诊标准，患者途径，临床管理协议)

遗传学服务(以研究为目的)

结缔组织病

家庭计划

肺动脉内膜剥脱术

肺移植

成人先天性心脏病

(4)治疗中心要求开展临床数据核查，包括生存率分析

(5)治疗中心应共同参与肺动脉高压有关的临床研究，包括Ⅱ期和Ⅲ期临床试验

(6)治疗中心应向有关的专业医疗人员提供有关肺高血压临床的正规教育

(7)治疗中心应与该国或欧洲肺高血压患者团体保持联系

关于肺高血压治疗中心推荐的摘要见表34。