编者按：荆志成教授主译的肺高血压(Pulmonary hypertension,PH)诊断和治疗指南，主要为医疗人员提供肺高血压治疗的最新方法和应用信息。由于医学专业的多样性使得不同专业的医生对于这一主题的认识处于不同的水平，因此，这本指南也慎重地考虑了不同专业医生的需要。

缩略语

AIR Aerosolized Iloprost Randonmized study 雾化尹洛前列环素随机试验

ALPHABET Arterial Pulmonary Hypertension And Beraprost European Trial 肺动脉高压和贝拉普罗欧洲试验

APAH associated pulmonary arterial hypertension 相关性肺动脉高压

ARIES Ambrisentan in pulmonary arterial hypertension ,Randomized,double-blind,placebo-controlled,multicentre,Efficacy Study:安贝生坦治疗肺动脉高压患者的随机，双盲，安慰剂对照，多中心治疗效果研究

ASD atrial spetal defect:房间隔缺损

BENEFIT Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension:波生坦治疗无能手术的慢性血栓栓塞性肺高血压研究

BAS balloon atrial septostomy:房间隔气囊造口术

BNP brain natriuretic peptide:脑钠肽

BREATHE Bosentan Randomised trial of Endothelin Antagonist Therapy：内皮素受体拮抗剂波生坦随机临床研究

CCB calcium channel blocker:钙离子拮抗剂

CHD congenital heart disease：先天性心脏病

CI cardiac index:心脏指数

CO cardiac output：心输出量

COMBI COMbination therapy of Bosentan and aerosolized Iloprost in idiopathic pulmonary arterial hypertension:波生坦联合雾化伊洛前列环素治疗特发性肺动脉高压

COPD chronic obstructive pulmonary disease:慢性阻塞性肺气肿

CTD connective tissue disease:结缔组织病

CT computed tomography:电子计算机断层摄影法

CTEPH chronic thromboembolic pulmonary hypertension:慢性血栓栓塞性肺高血压

EAPLY Endothelin Antagonist tRial in mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension patients:内皮素受体拮抗剂治疗轻度肺动脉高压患者

ECG electrocardiogram:心电图

ERA endothelin receptor antagonist:内皮素受体拮抗剂

HIV human immunodeficiency virus:人免疫缺陷症病毒

IPAH idiopathic pulmonary arterial hypertension：特发性肺动脉高压

INR international normalized ratio:国际标准化比率

i.v. intravenous:静脉输液

LV left ventricle/ventricular:左心室

NO nitric oxide:一氧化氮

NT-proBNP N-terminal fragment of pro-brain natriuretic peptide:前脑钠肽氮末端

PACES Pulmonary Arterial hypertension Combination study of Epoprostenol and sildenafil:依前列醇和西地那非联合治疗肺动脉高压

PA pulmonary artery:肺动脉

PAH pulmonary arterial hypertension:肺动脉高压

PAP pulmonary arterial pressure:肺动脉压力

PEA pulmonary endarterectomy:肺动脉内膜切除术

PH pulmonary hypertension:肺高血压

PHIRST Pulmonary arterial Hypertension and Response to Tadalafil:西地那非治疗肺动脉高压临床试验

PCOD pulmonary veno-occlusive desease:肺静脉闭塞性疾病

PVR pulmonary vascular resistance:肺血管阻力

PWP pulmonary wedge pressure:肺动脉楔压

RAP right atrial peressure:右房压

RCT randomized controlled trial:随机对照试验

RHC right heart catheterization:右心导管插入(术)

RV right ventricle/ventricular:右心室

6MWT 6-minute walking test:6分钟步行试验

STEP Safety and pilot efficacy Trial of inhaled iloprost in combination with bosentan for Evaluation in Pulmonary arterial hypertension:评估吸入伊洛前列素合并波生坦治疗肺动脉高压的安全性和有效性的临床试验

STRIDE Sitaxsentan To Relieve Impaired Exercise:西他生坦提供运动耐力

SUPER Sildenafil Use in Pulmonary arterial hypertension:西地那非治疗肺动脉高压

TAPSE tricuspid annular plane systolic excursion:三尖瓣环收缩偏移

t.i.d. three times a day:一天三次

TPG transpulmonary pressure gradient(mean PAP-meanPWP):跨肺压(平均肺动脉压力-平均肺动脉楔压)

TRIUMPH inhaled TReprostInil sodium in Patients with severe Pulmonary arterial Hypertension:吸入曲前列素治疗严重肺动脉高压

WHO-FC World Health Organization functional class:世界卫生组织功能分级

1 前言

肺高血压(Pulmonary hypertension,PH)诊断和治疗指南主要为医疗人员提供肺高血压治疗的最新方法和应用信息。由于医学专业的多样性使得不同专业的医生对于这一主题的认识处于不同的水平，因此，这本指南也慎重地考虑了不同专业医生的需要，这本指南具有以下新特点：

欧洲心脏病协会与欧洲呼吸协会协作共同完成了本指南。另外，国际心脏与肺移植协会、欧洲儿科心脏病协会的成员都参与了本指南的编写。

肺高血压是发生于多种临床疾病中的一种血流动力学和病理学状态(表3)。根据其不同的特点分为6种临床类型(表4)。为了强调这些类型之间明显的差别，我们在第一部分详细地论述了这6种类型的病理学、病理生物学、遗传学、流行病学以及相关的风险因素。在指南的第二部分，我们对不同类型肺高血压的临床表现，诊断特点和治疗提供了较为实用的信息。

采取怎样的诊断策略确诊疑似肺高血压患者是非常重要的，因此，针对动脉高压(PAH，第1类)将提出一种新的诊断策略。当时对于这类疾病的诊断仍需要排除其他类型的肺高血压。

在最近出版的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)的基础上，提出了一套新的治疗策略，目前在不同区域已经得到了批准和强烈推荐，其中包括评估患者的严重程度、治疗目标和治疗策略的定义;不同类型肺动脉高压的特点;还特别强调了儿童肺动脉高压。

本指南不仅对其他4种主要的临床类型，比如，肺静脉闭塞性疾病(PVOD，第1类)，左心疾病相关性肺高血压(第2类),呼吸系统疾病相关肺高血压(第3类)和慢性血栓栓塞性肺高血压(CTEPH，第4类)分别进行了讨论，而且对第5类中的不同疾病和罕见疾病(表4)也给出了适当的描述。

2 定义

肺高血压的定义为静息状态右心导管(RHC)测定平均肺动脉压≥25mmHg(表3和表5)[7,8]。该标准用来选择随机对照试验和肺动脉高压患者的注册研究。近来，对现有数据的回顾性研究显示静息状态下平均肺动脉压的正常值为14±3 mmHg，上限不超过20mmHg[9,10].平均肺动脉压在21~24mmHg之间的临床意义还不是很清楚，肺动脉压在这个范围内的患者需要流行病学研究的进一步评估。

已经发表的数据不支持运动时右心导管测定肺动脉压>30mmHg定义为肺高血压，因为健康人可能会达到更高的值[9,11]。因此，目前对于运动时右心导管检测的肺高血压没有定义。

结合肺楔压(PWP)、肺血管阻力(PVR)以及心输出量(CO)值，得出不同类型肺高血压的血流动力学定义(表3)。毛细血管前肺高血压包括第1、3、4和5种临床类型，而毛细血管后肺高血压则包括第2种临床类型(表4)[12]。每一种类型的特点将在特定的章节进行讨论。

3 肺高血压的临床分类

从1973年世界卫生组织第一届原发性肺高血压国际会议以来，肺高血压的临床分类经过了一系列的变化[7]。前几版的欧洲心脏病协会-肺动脉高压指南分别采用了1998年和2003年第二届和第三届肺动脉高压国际会议的提出的Evian-Venice分类[13]。这两次会议根据病理学、病理生理学以及治疗学特点将肺高血压分为5个类型。尽管不同的临床类型中肺动脉压和肺血管阻力都相应的增高，但潜在的机制、诊断方法、预后和治疗手段完全不同。在2008年加利福尼亚，Dana Point第四届肺高血压国际研讨会中，全世界的专家一致认为继续采用Evian-Venice分类的主要原则和分类的框架结构，又修订了一些具体意见，融入了最新的研究进展，更加清晰地进行了分类。

表4为新的临床分类(来自Dana Point会议)。为了避免肺高血压肺动脉高压术语的混淆，表5显示了一些特殊的定义。与以前临床分类的版本相比，本次指南的改变如下：

第1类，肺动脉高压(表4、6、7)：由于在一些没有家族史的散发病例中鉴定出了特异性的基因突变，因此，家族性肺动脉高压的术语被可遗传性肺动脉高压代替。肺动脉高压的遗传形式包括临床的具有种系突变(主要为骨形成蛋白受体2基因和活化素受体样激酶-1基因或转化生长因子-β受体III基因)的特发动脉高压(IPAH)和有或无种系突变的临床家族病例[14，15]。由于临床处理类似，因此没有要求IPAH或FPAH患者中进行基因检测。为了更好地判定每一个患者，将伴有肺动脉高压的先天性心脏病(CHD)分别按临床和解剖学-病理生理学两种角度进行分类[16]。相关因素所致肺动脉高压(APAH)与特发性肺动脉高压不仅临床表现相似，而且组织学丛状损害的进展也类似[13]。在专科治疗中心几乎有一半的肺动脉高压患者是APAH[3]。最近研究显示血吸虫病患者和肺动脉高压患者有相似的临床和病理学特点，因此血吸虫病也是APAH的一种形式[17]。血吸虫肺动脉高压患者的发病机制是多因素的，包括门静脉高压，并发症以及血吸虫卵造成的局部血管炎症[18]。慢性溶血性贫血，比如，镰状红细胞病，地中海贫血，遗传性红细胞增多症，口形红细胞增多症和微血管病性溶血性贫血均可导致肺动脉高压，也是APAH的一种形式。慢性溶血性贫血肺动脉高压的发病机制与大量的一氧化氮(NO)消耗相关，引起NO生物活性抵抗。平滑肌cGMP(一种有效的血管扩张剂/抗增殖介质和NO的第二信使)在慢性溶血性贫血肺动脉高压中不能活化。

第1类，肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤：这一分类仍然是个难题，因为其具有特发性肺动脉高压临床特点的同时，也存在许多差异。现有的证据显示，肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤可以作为独立的分类，但又不能与肺动脉高压完全分开，因此将其定为第1类。

第2类，左心疾病相关性肺高血压和第3类，呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高血压，与以前分类基本没有变化。

第4类，慢性阻塞性肺高血压(CTEPH)：由于对CTEPH闭塞损伤的近端和远端栓塞没有明确的定义，因此，新分类不再对CTEPH进行再分类，区分近端栓塞和远端栓塞。

第5类，病因未明和/或多因素所致的肺高血压：这一类由一些发病机制尚未明确的不同种疾病组成，包括血液学疾病，全身性疾病，代谢性疾病和其他罕见疾病。

4 肺高血压的病理学临床

临床分类不同的肺高血压有不同的病理学特点[20，21]。

第1类，肺动脉高压：病理损害主要影响远端肺血管，表现为中膜增厚，内膜增殖和纤维化(向心性和离心性)，外膜增厚并伴有血管周围的炎症浸润，复合病变(丛样病变，扩张性病变)以及血栓形成等，而肺静脉基本未受影响。

第1’类，主要为肺静脉闭塞性病，包括中隔静脉和中隔前肺小静脉纤维化闭塞，静脉动脉化，毛细血管增殖(不规则)，肺水肿，肺泡隐匿性出血，淋巴扩张，淋巴结肿大(静脉窦血管转化)以及炎症浸润等。远端肺动脉的病变为中膜增厚，内膜纤维化和少见的综合性损伤。

第2类，左心疾病相关的肺高血压：主要的病理学特点为，肺静脉扩张、增厚，肺毛细血管扩张，间质水肿，肺泡出血以及淋巴管淋巴窦扩张。中膜增厚和内膜纤维化也会影响远端肺动脉。

第3类，呼吸系统疾病和/或缺氧相关的肺高血压：这一类主要的病理学变化为中膜增厚和远端肺动脉增殖性内膜闭塞，肺气肿造成不同程度的血管床破坏和纤维化。

第4类，慢性血栓栓塞性肺高血压：主要的病理学损害为，机化的血栓替代了正常的内膜，紧紧地粘附于弹性肺动脉的中层，使得管腔发生不同程度的狭窄、网状化和中性粒细胞带状化，甚至完全闭塞[22]。有趣的是，在非闭塞的区域，肺动脉的病理发展与病变区(包括丛状损害)类似[23]。体循环的分支血管(支气管、肋骨、膈肌和冠状动脉血管)能部分地对远端完全闭塞的区域进行局部再灌。

第5类，病因未明或多因素所致的肺高血压：这一类型包括病理特点不同的各类疾病，而这些疾病的病因尚不清楚。

5 肺高血压病理生理学

不同类型肺高血压具有不同的病理生理学特征[24-26]。

第1类 肺动脉高压：PAH是多种生化途径和细胞类型引起的多因素病理生理学改变，但其起始病理生理学改变的确切过程仍不清楚。PVR增加的机制不同，包括肺血管紧张，增殖，血管阻塞重构，炎性浸润及血栓形成。

血管的过度收缩与平滑肌细胞钾通道功能和表达异常及内皮细胞功能失常相关。内皮功能受损导致血管舒张和抗增殖物质如NO和前列环素等表达下降，而血管收缩和促增殖物质如血栓素A2和内皮素-1等过表达。其他的舒张血管和抗增殖物质如血管活性肠肽表达也下降。这些变化增加了血管紧张度，促进血管重构，其机制是通过多种细胞过度增殖，包括内皮细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞。此外，血管外膜细胞外基质积聚，包括胶原蛋白，弹力蛋白，纤连蛋白及粘蛋白。PAH发病过程中炎症细胞和血小板(经5-羟色胺通路)也可能起重要的作用。PAH患者远端肺动脉和近端弹性大动脉出现血栓。

第2类 左心疾病相关性肺高血压：PAP增加的机制复杂，包括压力升高引起的被动反响传递(毛细血管后肺高血压，表3)，这类患者跨肺压(TPG=平均PAP减去平均PWP)和PVR均在正常范围内。其他情况下，PAP的升高比PWP(TPG升高)的升高明显，且PVR也会升高。PVR升高与肺动脉的血管紧张度升高和/或肺动脉阻力血管的不可逆结构闭塞性重构相关[27]：在急性药理学试验中，血管紧张性增高造成的肺高血压是可逆的，而以肺小动脉中膜肥厚和内膜增殖为特点的血管重构造成的肺高血压是不可逆的[12]。什么因素导致患者发生反应性肺高血压，为什么有的患者出现血管紧张性增加，有的患者是不可逆性的血管重构或者二者兼而有之，还不是非常清楚。左心房和肺静脉的牵张感受器引起血管急性反应升高，肺动脉内皮功能受损可能导致严重的血管收缩和血管壁细胞增殖。

第3类 与呼吸系统疾病和/或缺氧相关的肺高血压：这些疾病的病理学和病理生理学机制复杂，包括低氧性血管收缩，充气过度的机械刺激，毛细血管的缺失，炎症，吸烟的毒性损伤。这些结果均显示内皮细胞引起的血管收缩和舒张功能的失衡。

第4类 CTEPH：未溶的急性血栓导致肺动脉的机械性梗阻是CTEPH最重要的病理生理学过程。凝血级联反应、内皮细胞、血小板异常和相互作用导致肺血栓或原位血栓形成[28]。血小板异常或肺血管局部高凝状态支持部分CTEPH患者的血栓形成部位在肺血管。在多数病例中，血栓形成和血小板功能异常是病因还是借结果，还不是很清楚。在动脉内膜切剥脱术实例中可以检测到炎症浸润。研究显示，10%有血栓形成倾向的患者检测到狼疮抗凝物，20%的携带抗磷脂抗体，狼疮抗凝物，或者两者都有。最近的研究指出，39%的CTEPH患者的凝血因子VIII的血浆水平升高，凝血因子VIII与原发和继发静脉血栓栓塞有关。纤维蛋白溶解作用没有发现异常。无栓塞区域(事实上，与肺动脉高压患者的病变类似)的远端肺动脉也出现梗阻性损害可能与多种因素有关，譬如：与切应力，压力，炎症，及细胞因子和血管舒张介质的释放有关。

第5类 原因不明的肺高血压：其病理生理学是不清楚的或多因素的。

 

6 肺高血压的遗传学，流行病学及危险因素

目前还没有比较不同分类的肺高血压的流行病学资料。一项超声心电图实验室的研究显示[29]，在4579患者中PH的患病率(定义为PA收缩压>40mmHg)是10.5%。483例肺高血压患者中78.7%患有左心疾病(分类2)，9.7%患有肺疾病和低氧血症(分类3)，4.2%患有肺动脉高压(分类1)，0.6%有CTEPH(分类4)，和6.8%的不能确诊。

第1类 肺动脉高压：最近注册研究已经描述了肺动脉高压的流行病学[3，4]。估计PAH和IPAH最低患病率分别是15例和5.9例/百万成年人。PAH最低患病率约是2.4例/百万/年。最近来自苏格兰和其他国家的数据已经证实肺动脉高压的患病率在欧洲是15-50个/百万人口[4]。法国的注册研究显示，39.2%患者有IPAH，3.9%的PAH患者有家族史。在APAH亚组，15.3%存在结缔组织疾病(CTDs;主要是全身性硬皮症)，11.3%患有CHD，10.4%患有门脉高压，9.5%是食欲抑制剂相关的PAH和6.2%为人免疫缺陷类病毒(HIV)感染[3]。在不同临床条件下PAH均可能发生[1]。IPAH符合散发性疾病，无PAH家族史或始动因子。当PAH在一个家族内发生时，至少70%的患者检测到骨成形蛋白受体2基因突变[14，15]。散发性病例中也有11%-40%检测到该突变基因，因此该基因是PAH的主要遗传易感因素[30]。BMPR2基因编码骨成形蛋白2型受体，此受体属转化生长因子-β超家族成员，它具有多种功能，包括控制血管壁细胞的政增殖。在多数伴有遗传性出血性毛细血管扩张症的个人或具有家族史的肺动脉高压患者还发现了活化素受体激酶-1和endoglin等基因突变[31]。许多诱发PAH危险因素已经被确定。根据危险因素与肺高血压的相关性，将其分为明确相关的，非常可能相关的，可能相关的和不太可能相关的[1]。明确相关通常是通过大型的多中心流行病调查的手段，如在二十世纪六十年代出现的食欲抑制剂，明确临床症状或药物与肺动脉高压发生存在明确相关。非常可能相关是指通过单中心，病例对照或多病例系列研究显示存在的相关性。可能相关是指一些被怀疑与明确相关和非常可能相关的药物具有相似作用机理，但是还没有被确认的药物，例如：减弱注意力缺陷障碍的药物。最后，不太可能相关是指流行病学研究中列为可疑因素，但是无资料证明与PAH存在相关的因素。APAH明确相关因素已经列出(表4)，而不同药物和毒品的危险水平见表8。

 

第2类 左心疾病相关性肺高血压：这类患者中，自身体质因素可能在PH的进展中起重要作用，没有发现患病与特异基因有连锁关系[12]。伴有左心衰患者的肺高血压发病率随着心功能损伤程度的增加而升高。60%的严重左心室收缩期功能障碍患者出现PH，70%的单纯左心室舒张期功能障碍患者出现PH[32]。左心瓣膜疾病患者，PH发病率随着瓣膜缺损及症状的严重程度而增加。事实上，严重的二尖瓣疾病患者均出现PH，65%的主动脉瓣疾病患者出现PH[10，12，33]。

第3类 与呼吸系统疾病和/或缺氧相关的肺高血压：一项研究显示，由慢性阻塞性肺部疾病低氧血症引起的PH患者，其5-羟色胺基因多态性决定PH的严重程度[34]。根据发表的数据显示，因呼吸衰竭入院的COPD患者，其PH的发生率在32%到39%之间[37]。肺纤维化合并肺气肿患者的PH发生率较高[38]。

第4类CTEPH：无特异的基因突变与CTEPH的发生相关。最近的资料显示，急性肺栓塞患者幸存者中CTEPH的发生率达到3.8%[39]，许多专家也相信急性肺栓塞后CTEPH真正的发病率为0.5%-2%。无任何急性肺栓塞或深静脉血栓史的患者也可能出现CETPH(各种情况会计高达50%)[40]。

第5类 原因不明的或多因素肺高血压：由于该组疾病涵盖内容复杂，在本指南没有给出合适的基因学，流行病学和危险因素的描述。

7 肺动脉高压(第1类)

肺动脉高压是肺高血压的一类，最近的10年中，对肺动脉高压的认识和治疗取得了长足的进步。“肺高血压”仍然是该类疾病的核心临床问题，必须进行专科治疗。

肺动脉高压包括各种类型(表4)，这些类型具有类似的临床和血流动力学特征，而且肺微循环的病理改变也是类似的。

尽管已经发现了肺动脉高压的很多细胞和组织学病理变化，但是它们之间的相互作用和病理改变的始动机制及促进因素仍然不是很清楚。肺血管阻力增加导致右室超负荷，心肌肥厚和扩张，最终引起右室衰竭和死亡。在特发性肺动脉高血压的患者中，右房压，心脏指数和肺动脉压力是衡量右心功能的三大指标，均提示右心是否有衰竭及程度，不断加重的右心衰预示患者的预后不良。右室慢性超负荷过程中，心肌收缩力代偿不充分可能是导致心衰的主要事件。在特发性肺动脉高压患者中还发现了右心心肌细胞肾上腺素能信号通路的改变引起收缩力下降[41]。在肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺高血压患者中，后负荷失偶联是心衰发生的决定性因素，因为通过动脉内膜切除术和肺移植[42]解除血栓栓塞几乎可以完全逆转右心的功能。血流动力学改变和肺动脉高压患者的预后与肺微循环阻塞的进展程度及右室对后负荷的代偿能力之间复杂的病理生理相互作用密切相关，这种相互作用也可能受基因的影响。

7.1 诊断

为了明确诊断，肺高血压疑似病例需经过一系列的检查已明确诊断，包括病因、分类和血流动力学评估。经过各项检查，就可以按图1所示的诊断策略明确诊断。像肺动脉高压，特别是特发性肺动脉高压是采用的排除诊断的方法。对于任何一个疑似肺高血压患者，这个策略都是适用的。

7.1.1

临床表现

肺动脉高压的临床表现是非特异的，包括呼吸困难、乏力、虚弱、心前区疼痛、腹胀[44]等。严重的患者在静息状态下也有症状。肺动脉高压的体征包括左侧锁骨旁膨隆，P2亢进，三尖瓣返流造成的全收缩期杂音，肺动脉瓣闭锁不全的舒张期杂音和右室第三心音。颈静脉怒张，肝肿大，下肢水肿，腹水和四肢发冷提示患者情况危重。呼吸音通常正常，这些检查也能够提供病因方面的信息。毛细血管扩张症和指状溃疡及指端硬化常见于硬皮病患者，吸气时湿罗音提示间质性肺病。如果患者有蜘蛛痣，肝掌，睾丸萎缩提示肝脏疾病。如果在特发性肺动脉高压患者中发现杵状指提示先心病或周围血管闭塞病。

7.1.2 心电图

如果心电图证明患者右室肥大、劳损，右房扩张更加支持肺高血压的诊断。在特发性肺动脉高压患者中，87%出现右室肥厚，79%出现电轴右偏。如果没有上述心电图特征，也不能排除肺高血压的诊断和严重的血流动力学的改变。心电图检查作为肺高血压的筛查手段，其敏感性(55%)和特异性(70%)均不是很高。心律失常就更加少见了。室上性心律失常可见于危重患者，特别是房扑，也有房颤。如果出现这种情况，几乎肯定病情将恶化。

7.1.3 胸部放射检查

90%的特发性肺动脉高压在确诊时胸部放射检查是正常的[44]。胸片的改变包括肺动脉扩张和周围肺纹理减少。危重患者中可能有右房，右室的扩大。胸片检查可以帮助排除中到重度的肺部疾病或肺静脉高血压患者。总之，肺高血压的严重程度和肺部放射性检查的结果并不一致。

7.1.4 肺功能检查和动脉血气分析

肺功能检查和血气分析有助于区别气道或肺实质疾病。肺动脉高压患者表现为肺弥散功能障碍(通常是预计值的40%-80%)和轻到中度肺容积减少。周围呼吸道阻塞也能被检测出来。动脉氧分压正常或仅轻度降低。由于过度换气，动脉二氧化碳分压通常降低。COPD导致缺氧性肺高血压，肺功能和血气表现为残气量增加，一氧化碳弥撒功能降低，二氧化碳分压正常或降低。肺容积和肺弥散功能同时降低提示肺间质性疾病。肺气肿和肺间质病的严重程度可以通过高分辨率的CT进行诊断。血氧监测和多导睡眠描记可以排除临床上怀疑严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。

7.1.5 超声心电图

经胸壁超声心电图能够反映右心血流动力学变化，如肺动脉平均压力PAP。每一个疑似PH患者都应该进行该项检查。PAP是通过三尖瓣返流峰速度来估计的。简化的Bernoulli公式描述了三尖瓣峰压力梯度等于4×三尖瓣返流速度。肺动脉收缩压估计值考虑了右房的压力：肺动脉收缩压=三尖瓣返流压力梯度+右房压的估计值。右房压通常可以通过下腔静脉的直径和呼吸变异来估计，一般的估值在5~10mmHg之间。当三尖瓣峰返流速度难以测量时(轻微的返流)，使用对比超声通常可以增加信号强度，很容易检测到三尖瓣返流峰速度。同时，潜在的右室和肺动脉之间的收缩压梯度也应该考虑到。理论上，通过肺动脉收缩压计算肺动脉平均压是可行的。肺动脉平均压=0.61×肺动脉收缩压+2mmHg[47]。因此，多普勒超声检查能够筛查出平均肺动脉压力大于等于25mmHg的肺高血压患者。尽管三尖瓣返流速度和三尖瓣返流压力梯度之间有密切的相关性，在个别患者红，超声估计值仍然有可能是错误的。在重度三尖瓣返流患者中，使用简化的Bernoulli公式就会低估或高估肺动脉的收缩压。大于10mmHg的误差是很常见的。因此，肺高血压不能完全依赖超声估计肺动脉收缩压来确诊。

多普勒超声检查不适用于筛查轻度，无症状的肺高血压患者。

另一种超声心动扫描通过和正常人群中三尖瓣返流速度值对比，诊断肺高血压。理想情况下，患者的年龄，性别，体重也应该考虑[48]。这种方法避免了累积误差，但是是一种间接估测是否达到肺动脉高压诊断标准≥25mmHg的方法。

在两个大型的筛查试验评估了通过三尖瓣返流速度确定的肺动脉高压的诊断标准的可靠性(右心导管检查作为对照)。一个临床试验评估了硬皮病患者有临床症状并且三尖瓣返流速度大于2.5m/s或不论有无症状返流速度大于3.0m/s，超声筛查肺高血压的可靠性。发现有45%的超声诊断病例是假阳性[2]。在有症状(呼吸困难)的HIV感染患者中，三尖瓣返流速度大于2.5和2.8m/s作为诊断标准的假阳性率分别是72%和29%。

另外一个试验评估了三尖瓣返流压力梯度大于40mmHg(三尖瓣返流速度大于3.2m/s)，右房压大于10mmHg(肺动脉收缩压大于50mmHg)作为肺高血压诊断标准的可靠性[50]。最近，硬皮病患者的前瞻性临床试验中也采用了这些标准[51]。多普勒超声诊断的32位患者均被右心导管检测确诊。像其他的临床试验一样，超声诊断容易漏诊，且漏诊量很难估计。

同时还应该参考除三尖瓣返流速度其他的有助于确诊的超声心动变量。包括肺动脉瓣回流速度增加，右室射血加速度时间缩短。右心三维增加，室间隔形态和功能异常，右室壁厚度增加，肺动脉扩张等均提示肺高血压的存在，并且在疾病的进程中愈加明显。但是这些特征的敏感性还是值得商榷的。

表9说明通过三尖瓣返流峰速度、多普勒计算静息状态下PA收缩压(右房正常压力为5mmHg)及其他提示肺高血压的指标确诊肺高血压的诊断标准。

超声心动图有助于疑似或确诊PH的患者寻找病因。两维，多普勒和对比检查能确诊CHD。脉冲多普勒发现高肺血流，但是无分流或明显的肺动脉根部扩张，可能需要经食道对比超声或核磁显像排除静脉瘘型ASD或异常的肺静脉回流。如果怀疑左室舒张功能失调，多普勒心超能发现一些典型的征象，尽管可能性较差。右心导管检测在某些特殊情况也应采用。(见9.1节)

由于前瞻性确诊资料的缺乏，临床实践中运动多普勒超声心动图用于确诊只在运动时才出现PH的患者[52]。

7.1.6 通气/灌注扫描

通气/灌注扫描用于PH患者中怀疑CTEPH的患者。通气/灌注扫描在确诊CTEPH中比CT的敏感性高[53]。一个正常或低可能性的通气/灌注扫描能有效的排除CTEPH，敏感性在90%~100%，特异性在94%~100%。在PAH患者中该检查可以正常，也可以外周小部分通气/血流不匹配，无部分灌注缺失。增强CT能全面的检查，但是不能替代传统的肺血管摄片和通气/灌注扫描。应该提醒的是不匹配的灌注缺失经常出现在PVOD中。

7.1.7 高分辨率计算体层像，造影剂强化的X线断层摄影术，肺血管造影

高分辨率CT能够清晰地显示肺实质的图像，有助于确诊肺间质性疾病和肺气肿。高分辨率CT可以帮助确诊临床上怀疑的PVOD患者。PVOD的特征是间质水肿，小叶中心型斑片状模糊影，呈毛玻璃状，小叶间隔增厚;其他的表现包括淋巴结病及胸腔积液[54]。肺毛细血管多发血管瘤的CT表现为双侧弥散性小叶间隔增厚和小叶中心型局限斑片影。

增强CT血管造影术在确诊CETPH是否能够外科手术是很有帮助的。它可以很清晰地呈现典型的CTEPH的影像学特征，如完全的充盈缺损，条和片状，不规则的血管内膜，其精确性和可靠性与数字减影血管造影媲美[55，56]。采用这种技术可以使支气管动脉网络清晰成像。

传统的肺血管造影(术)在很多研究中心诊断CTEPH患者中还是必须的手段，尽管这类患者也能从PEA中受益。严重的PH患者在有经验的医生操作下，仍能安全顺利地开展该项检查。血管造影术在诊断血管炎和动静脉畸形中也是很有帮助的。

7.1.8 心脏(核)磁共振影像学

心脏(核)磁共振影像提供了一种直接的评价右室大小，形态，功能和无创评价血流动力包括心排血量，CO，肺动脉扩张，右室重量的方法[57]。心脏(核)磁共振影像特别适合通过血流动力学检测，评估患者预后。心排血量降低，右室舒张末期容积增大，基线左室舒张末期容积降低提示预后不良。在一系列的预后指标中，右室舒张末期容积增加是最主要的右室功能衰竭的标志。

7.1.9 血液检查和免疫学检查

每位患者都要求做常规血生化，血液病学，甲状腺功能等检查。血清学项目在确诊CTD，HIV，肝炎等是很重要的。超过40%以上的IPAH患者抗核抗体升高，一般滴度较低(1：80)[59]。通过这些检查，主要排除系统性硬化症，因为该种情况很容易发展到PAH。抗着丝粒抗体和其他的抗核抗体如dsDNA，抗-Ro，U3-RNP，B23，TH/To在限制性硬皮病患者中经常呈阳性。CETPH患者需进行凝血功能检查包括抗-磷脂抗体，狼疮抗凝物，抗心磷脂抗体等。HIV检查是强制性的。超过2%的肝病患者会发生PAH，因此，如果有临床表现，肝功能检查和肝炎血清学检查也是必须做的。在PAH患者中甲状腺疾病也不少见，如果病程急剧变化应该想到进行甲状腺功能检查。

7.1.10 腹部超声诊断

腹部超声检查可以排除肝硬化和门脉高压。应用造影剂和彩色多普勒超声能够提高准确率[61]。门脉高压可以通过右心导管检查阻塞静脉和非阻塞静脉压力差确诊[62]。

7.1.11 右心导管和血管反应性

RHC是确诊PAH，评估血流动力学损伤严重程度及测试血管反应性的标准方法。在有经验的中心实施RHC的并发症发生率(1.1%)和死亡率(0.055%)都非常低[63]。下面的参数在检查中必须记录：PAP(收缩，舒张，平均)，右房压，PWP，右室压。热稀释法或Fick法计算CO时必须重复三次。如果有体肺分流，计算CO应采用Fick法。上腔静脉，肺动脉，体动脉血氧饱和度也应同时检测。这些指标在计算PVR时都需要。精确测量PWP有助于鉴别左心疾病造成的PH。在罕见病例中，左心导管直接测量左室舒张末期压力也是必要的。PWP15mmHg排除毛细血管前PAH。最难的鉴别诊断是左室射血分数正常，但舒张功能失调的心力衰竭(见9.1节)[64]。这些人群中，PWP静息时轻度升高或在正常的上限。运动血流动力或容量负荷会使PWP不成比例的增加，尽管这种相关性还有待进一步的验证。冠脉造影在有冠脉疾病或心绞痛或下述其他疾病如双肺移植，CEPTH中有肺动脉内膜剥脱的患者可能也需要酌情采用。PAH患者中，右心导管做急性血管扩张试验能鉴别出可长期应用钙离子拮抗剂的患者(见7.3.3)[65, 66]。采用的试验药物必须是安全，半衰期短，易于操作，对体循环影响小的药物。目前最常用的是NO(表9)[66];根据以往的经验[65-68]，静脉注射的依前列醇或腺苷也能替代NO。(但是有扩张体循环的危险)(表10)

吸入伊洛前列环素和口服西地那非能获得很好的扩张血管的作用。它们能否作为CCB治疗的筛选药物还没有相关的研究。由于副作用很多，口服或静脉CCB不推荐为试验用药。阳性反应(急性血管扩张者)的标准为：平均PAP下降10mmHg，绝对值小于等于40mmHg，CO升高或不变[66]。只有10%左右的IPAH的患者呈阳性。阳性反应者对长期大剂量的CCB呈持续反应。他们可以在长期的CCB治疗中获益。半数的IPAH阳性反应者中对CCB的长期反应也是阳性[66]，这部分患者可以采用单一的CCB治疗。急性血管扩张试验和CCB长期治疗在其他类型的PAH(遗传性PAH，CTD，HIV感染)中的作用不如IPAH患者中研究的清楚。尽管如此，专家们仍然推荐在这些患者中进行血管扩张反应试验，以观察阳性者是否能从CCB的长期治疗中获益。没有资料支持伴有CHD的PH患者能从长期CCB治疗中获益，因此在这部分患者中是否要急性血管扩张反应试验是有争议的。在表4中的分类2，3，4，5类患者中不推荐进行该项试验。

表11总结了右心导管检查核血管扩张反应试验。

 

7.1.12 诊断策略

诊断策略如图1所示：首先从临床更加常见的肺高血压类型考虑开始(类型2-左心疾病和类型3-肺部疾病)，然后鉴别类型4-CTEPH，最终确诊不同类型的类型1-PAH和罕见的类型5。

肺动脉高压在下列情况时应该考虑，特别是患者没有明显的普通心血管和呼吸系统的危险因素时。劳累性呼吸困难，晕厥，心绞痛和或进行性运动耐力下降。对于可能引起肺动脉高压的疾病和危险因素要特别关注，如家族史，CTD,CHD,HIV感染，门脉高压，溶血性贫血或有服用过照成肺动脉高压的减肥药史(表8)。在日常的临床工作中，容易忽视肺动脉高压，通常是由于经胸腔超声检查其他疾病时，无意发现了肺动脉高压的存在。

如果无创检查符合肺高血压的诊断包括临床病史，症状，体征，ECG，胸片，经胸腔心超，需行肺功能(包括夜间血氧监测)和高分辨率CT确诊是否是类型2-左心疾病和类型3-肺疾病引起的肺高血压。如果排除这些疾病或肺高血压的程度与基础疾病不相符合，应寻找导致肺高血压的其他更加少见的病因。应行通气/灌注扫描检查，如果发现多处肺段灌注缺损，应考虑CTEPH。确诊CTEPH应采用胸部CT，右心导管和选择性肺血管造影术。CT扫描也能帮助诊断类型PVOD。如果通气/灌注扫描显示正常或仅显示亚段斑片灌注缺损，可以试验性诊断类型1-PAH或更加少见的类型5。表12进一步概括了PAH的诊断和临床处理。其他的实验室检查，包括血液学，生化学，免疫学，血清学和超声检查有助于确诊。开胸活检有潜在的死亡危险，且很少改变诊断和治疗，因此在PAH患者中不鼓励常规活检。

表13中推荐了诊断策略。

7.2 严重程度评估

在肺动脉高压的诊断和制定治疗方案之间，我们需要评估患者病情的严重程度。在选择初始治疗方案、估计治疗疗效及调整治疗方案时，临床评估都起着关键的作用。

7.2.1 临床表现、超声心动图和血流动力学参数

临床表现和血流动力学参数包含有重要的预后信息，这些信息可能可以指导临床管理。只是，这些数据是由一组患者的信息统计得来的，可能并不能准确的反映单个人的预后，且肺动脉高压的病因对患者的预后也有显著影响。

如果忽略不同测量者之间的观察差异，WHO心功能分级(WHO functional class，WHO-FC)(表14)仍然能有效得预测生存率。以前的数据显示未经治疗的特发性肺动脉高压(IPAH)或遗传性肺动脉高压患者WHO-FC Ⅳ级的平均存活时间为6个月，WHO-FCⅢ级的为2.5年，WHO-FCⅠ和Ⅱ级为6年[8]。年龄<14岁或>65岁的先天性肺动脉高压患者出现运动能力下降、晕厥、咯血和右心室衰竭等表现时提示预后差。

心超可以提供许多信息，对心包积液[70, 71]、右心房面积指数[71]、左心室偏心指数[71]和右心室多普勒指数[72, 73]等信息进行多变量综合分析有重要的预后价值。而由三尖瓣返流速度估算得到的肺动脉收缩压(systolic PAP)不能预测预后[71]。已有报道认为三尖瓣环收缩期运动幅度(TAPSE)(三尖瓣环平面收缩期偏差)也有预后价值[74]。

右心导管检查(RHC)测得的静息血流动力学参数，包括肺动脉氧饱和度、右心房压、心输出量、肺血管阻力和显著的血管扩张反应性，可以预测患者的预后[8]。肺动脉压也可以预测预后，但可靠性较低，因为在疾病的终末期时，右心室衰竭反而会导致PAP降低。部分研究提示动脉氧饱和度降低、收缩压低和心率增快的患者预后较差[75]。有一个公式(由右房压、心脏指数和肺动脉压组成的)可用于预测预后[8]，但其临床实用性目前仍不清楚。

7.2.2 运动能力

6分钟步行试验(6-minute walking test，6MWT)和心肺运动测试普遍用于客观评价肺动脉高压患者的运动能力。

6分钟步行试验操作简单、花费少、可反复测试且已有很好的规范[77]，主要记录行走距离、(劳力性)呼吸困难分级(Borg表)和指(末)氧饱和度。行走距离<332m[78]或<250m[79]且去氧饱和度>10%[80]提示肺动脉高压患者预后不良。静推依前列醇治疗3个月，6分钟步行距离绝对值>380米的特发性肺动脉高压患者可以提高存活率，但基线水平增加并没有提高生存率[79]。6分钟步行距离增加仍然是许多肺动脉高压随机对照试验的主要终点。然而，在肺动脉高压亚组中，该试验并没有得到充分的证实，且受到体重、性别、身高、年龄和患者运动积极性的影响[77]。

心肺测试连续记录随着运动，换气和通气的变化量。肺动脉高压患者无氧代谢阈值和最大运动量时的氧耗量与疾病的严重程度呈负相关;最大工作速率，最快心率，氧脉搏和通气效率也随病情逐渐严重而降低[81]。通过对临床表现、血流动力学和运动参数综合分析，最大耗氧量(<10.4mlO2/kg/min)和运动时最高动脉收缩压(<120mmHg)可以作为特发性肺动脉高压患者预后较差的独立因子[75]。

对PAH患者来说，这两种评价方法的结果有相关性。在随机对照试验中， 6分钟步行试验反应的患者病情改善结果，通过心肺运动测试还不能完全体现出来[82, 83]。其主要原因是心肺运动测试缺乏统一标准和没有专家共识，所以目前6分钟步行试验仍然是FDA和EAEMP批准的唯一用于评估PAH疗效的终点。不考虑其他细节问题[84, 85]，目前心肺运动测试还缺乏被大家普遍认同的采集及分析数据标准。

7.2.3 生物化学标记

生物化学标记在最近十年的发展迅速，可以作为评估和监测肺高血压患者的右心室功能异常的非侵入性工具。

血清尿酸是外周组织缺血损伤的氧化代谢标记。高尿酸水平预示特发性肺动脉高压患者存活时间短[86]。PAH患者经常使用别嘌呤醇，高尿酸血症和利尿剂能影响尿酸的血浆水平，从而削弱了它的临床监测价值。

心房利钠肽和脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)有相似的生理性能，均引起血管扩张和尿钠增多，且均由心肌细胞感受到心壁压力改变后释放的。BNP是监测由长期肺动脉高压导致的右室衰竭的重要指标。

前BNP为BNP高分子量前体，裂解为无生物活性的氨基末端片段(N-terminal segment，NT-proBNP)和低分子量BNP。NT-proBNP半衰期长，稳定性强。右心室衰竭是肺动脉高压患者的主要死亡原因，BNP/NT-proBNP水平很好地反映了右心室功能损伤的严重程度。Nagaya等人[87] 证明BNP的基线中位数(150pg/ml)能反映肺动脉高压患者的预后。他们对60位患者经3个月靶向治疗后复查BNP发现，49位患者的BNP水平高于中位数(>180pg/ml)，这些患者的长期预后较差。尽管患者接受了同样的治疗，但是幸存者血浆BNP水平显著下降，而死亡患者的BNP水平则较高。一个包含68位硬皮病相关肺动脉高压患者的试验发现NT-proBNP水平低于中位数553 pg/mL者存活时间较长，从6个月到1年[88]。应用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)对55位重度毛细血管前肺高血压患者进行分析，结果显示NT-ProBNP水平为1400pg/ml是预测3年存活率的临界值[89]。血清NT-proBNP水平低于1400pg/ml可能预示患者预后较好，并且治疗方案合适[90]。但NT-proBNP的临界值仍需要大量的试验才能确定。

随访发现血浆NT-proBNP水平升高提示预后差[88]。目前许多试验以治疗组较对照组NT-proBNP显著降低为新药物治疗肺动脉高压或慢性血栓栓塞性肺高血压(CTEPH)有效的标记。

血浆心脏肌钙蛋白T和I升高已证明是心肌受损的特殊标记，且是急性冠脉综合症和肺血栓栓塞的预后指标。在对51位肺动脉高压和5位慢性血栓栓塞性肺高血压患者2年随访中发现，心肌钙蛋白T升高是预后不良的独立预测因子[91]。某些患者治疗后血浆心肌钙蛋白T会暂时或永久性消失。监测肺高血压患者心肌钙蛋白T水平的确切价值还需要进一步的研究。目前，其他的生物化学标记仍然在研究中[92, 93]。

综上所诉，许多循环生物标记可以为PAH患者提供预后信息，但是它们在日常临床实践中的价值还没有确定。

血浆BNP/NT-proBNP水平应该推荐用于初始危险分层，用于监测疗效和估测预后。稳定低水平或BNP/NT-proBNP下降可能是肺动脉高压控制成功的有效标记。

7.2.4 预后综合评估

我们应该应用以上已确定有预后价值的变量定期评估肺动脉高压患者，根据症状、运动能力和预后相关的参数来制定治疗策略。不是所有可重复参数都适合评估肺动脉高压患者的严重程度。例如，肺动脉压可以常规测量或通过右心导管或超声心动图测量，但是肺动脉压高低与症状和结果相关性不强，因为它不仅由肺血管阻力增加的程度，还由右心室的性能决定。因此，单纯肺动脉压不能用于确定治疗方案。表15列出了一些已知有重要预后价值的，已经广泛用于随访的参数。每次随访时不是所有参数都需要测量(表16)，但是为了获得明确的认识，应根据临床评估、运动测试、生物化学标记、超声心动图和血流动力学参数综合分析。多参数评估可能会出现矛盾，而其中任何一个参数都没有区分患者预后好坏明确界限。表15中患者预后的好坏由中间组分开，而此中间组的预后较难确定。没有包含在表15中的额外的因素，如年龄、病因和合并症则是评估此组患者预后需要考虑的因素。

7.2.5 患者状态的界定

根据临床表现、无创性和有创性检查结果，我们可以将患者的状态分为稳定良好、稳定欠良好和不稳定且恶化三种：

稳定且良好——患者具备表15中所列的在“预后好”一栏的主要指标，即患者临床上没有右心衰竭的症状和体征[79]，WHO功能分级稳定于Ⅰ或Ⅱ且不伴有晕厥，6分钟步行距离>500m[79, 95]，最大耗氧量>15ml/min/kg[75, 96]，血浆BNP/NT-proBNP水平正常或接近正常[87, 89]，无心包积液[7]，三尖瓣环收缩期运动幅度(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)>2.0cm[70]，右心房压<8mmHg和心脏指数>2.5l/min/m2[28, 79, 95, 97, 98]。

稳定但欠良好——患者病情稳定但并未达到患者及治疗医生期望的状态，不完全满足表15中稳定良好状态包含的所有条件。这些患者需要转诊中心重新评估且根据全面分析结果考虑增加或改变治疗方案(见定义的特别段落)。

不稳定且恶化——患者满足表15中“预后差”一栏的主要指标，即临床上患者有右心衰竭的症状和体征，逐渐变差的WHO功能分级，比如从Ⅱ级到Ⅲ级，或从Ⅲ级到Ⅳ级，6分钟步行试验的距离<300m[79, 95]，最大耗氧量<12ml/min/kg[75]，血浆BNP/NT-proBNP水平很高或升高[87, 89]，有心包积液[71]，TAPSE<1.5cm[74]，右心房压>15mmHg且升高，心脏指数<2.0l/min/m2且降低[8, 79, 95, 97, 98]。临床上恶化的标志有水肿增加和/或需要增加利尿剂的治疗剂量，新发心绞痛或心绞痛的症状加重、频率增加(可以作为右心功能恶化的标志)，出现晕厥或晕厥的频率增加(通常是预后差的标志且需要立即注意，因为其预示着心输出量低)。此类患者可能出现室上性心律失常，导致临床症状恶化。

7.2.6 治疗目标和随访策略(同可见7.3.7和表22)

肺动脉高压患者的治疗目标为表15中“预后好”一栏中的稳定且良好的指标。目标值和治疗目标需要根据患者个体情况进行调整。例如，肺动脉高压患者6分钟步行试验>400m是有可能的，年轻患者即便有严重肺高血压和右心功能异常通常行走距离可以≥500m。这些患者在进行心肺运动测试和/或右心导管检查同时应该加测运动测试以获得更多评估右心功能的非常有用的数据。最大耗氧量、氧脉搏、运动最大收缩压和每分钟通气量/每分钟二氧化碳产生量(通气效率，the minute ventilation/carbon dioxide production Slope，VE/VCO2)可以提供有关运动时右心功能的重要的信息[75, 96]。生物化学标记、超声图心动和右心导管检查也是评价患者是否处于稳定状态的较有用工具。表16是PAH患者随访的推荐策略。

目前右心导管检查的时间和频率在复查中还没有统一的认识。某些专业中心定期行右心导管检查，如一年一次。某些中心在改变治疗时行右心导管检查，治疗后3-6个月常规行右心导管检查以确定血流动力学参数是否在期望的范围内。与预后相关性最强的血流动力学变量是心输出量、右心房压和混合静脉氧饱和度，这些变量可以反映右心室功能。表11是推荐进行右心导管检查的PAH患者。严重程度评估和随访的推荐概括为表17。

 7.3 治疗

在过去的几年里，肺动脉高压的治疗有了很大的进展，8种不同治疗机制的肺动脉高压药物得到公认。新增降低肺动脉压力药物的疗效值得期待。新治疗方案在改善肺动脉高压患者的症状及延缓病情恶化发挥了明显的作用。一项基于23个随机对照试验(2008年10月发表)的荟萃分析，显示使用靶向药物治疗的肺动脉高压患者比安慰剂组的死亡率下降了43%，住院率下降了61%[99]。这些结果(平均治疗时间为14.3周)证实了PAH治疗方案的有效性。尽管取得了一些研究成绩，但肺动脉高压仍然是一个慢性不可治愈的疾病。而且，药物和介入治疗有许多明显的副作用。

肺动脉高压的治疗不能仅靠单药治疗，而需要制定严格的，有针对性及整体的治疗方案。治疗方案包括有效的药物联合治疗及介入治疗。由此，临床医生的临床知识和经验在制定合理有效的治疗方案中起着极其关键的作用。

7.3.1 一般治疗

肺动脉高压患者往往需要给予一些关于日常生活的正确建议，而且需要了解肺动脉高压是一个严重的慢性疾病。肺动脉高压患者通常产生不同程度的社会隔绝[100]。因此鼓励患者及其家属以健康的心态积极参与疾病的治疗，这对患者的心理应对，信心，疾病恢复等方面都能够起到良好的作用。

身体锻炼及康复指导

鼓励患者身体条件允许的情况下进行体力运动，如仅有轻微气促症状的患者，应鼓励其进行身体锻炼，但活动后易致严重呼吸困难，头晕及胸痛的患者，要避免过度的体力运动。一项近期研究显示体育锻炼可显著提高患者的活动耐力[101]。因此，在不加重患者临床症状的情况下，推荐患者在指导下进行适度的运动康复训练。

近期已有相关研究资料表明肺动脉高压患者参与康复锻炼后运动耐力明显改善[101]。但仍需更多的研究以进一步证实。越来越多的证据显示肺动脉高压患者由于缺少运动，导致外周肌肉萎缩，而增加运动后可以改善这种状况。

妊娠，计划生育以及围绝经期激素治疗

关于ESC[102]， WHO，各种指南及专家共识，已达成一致。肺动脉高压患者妊娠的死亡率达30%～50%[103]，重度肺动脉高压是妊娠的禁忌症。关于节育的适当处理方式尚未达成共识。避孕法对患者来说是安全的，但是会产生一些难以预料的后果。单纯的黄体酮制剂如甲孕酮、依托孕烯不像以前的药物含有雌激素成分，但具有较好的避孕效果[104]。内皮素受体拮抗剂波生坦会降低口服避孕药的有效性，而左炔诺孕酮(宫内孕激素缓释药)子宫内内很少引起迷走反射，重度肺动脉高压的患者耐受良好[104]。也可采用两种避孕方法联用。应该告知PAH患者妊娠的危险性，以及终止妊娠的必要性。选择继续妊娠的患者，需要使用靶向药物治疗，在产科医生及肺动脉高压医生的密切协作下，选择最佳分娩时机[105,106]。

对于患有肺动脉高压的围绝经期妇女，激素疗法是否合适，仍不得而知。不能耐受绝经期症状的妇女可考虑激素联合抗凝治疗。

旅行

至今为止，没有关于长时间飞行的肺动脉高压患者旅途中是否需要吸氧的研究。根据目前对低氧反应的认识，建议心功能III级，IV级以及动脉血氧分压低于8kPa(60mmHg)的患者在飞行过程中应该给予吸氧。2L/min的氧流量可有效提高氧分压。同理，如果没有吸氧，这些患者应避免去海拔1500～2000m的地区。肺动脉高压患者在旅行时需坚持记录自己的病情变化，同时了解如何及时找到最近的临床诊所。

心理支持

许多肺动脉高压患者由于生活质量下降而产生焦虑和情绪低落。必要时需要心理学家及精神科医师的及时疏导。大多数患者往往是从许多非专业性的资料上获得疾病严重性的信息。肺动脉高压多学科康复综合小组在提供及时准确的肺动脉高压相关信息上起了极其重要的作用，因此我们鼓励更多的患者加入这些小组。

预防感染

7%患者肺动脉高压患者死于感染肺炎[44]。但是目前尚无相应的对照试验证实接种疫苗来预防流感及肺炎球菌肺炎。

择期外科手术

择期外科手术的风险对肺动脉高压患者高于普通患者，目前尚不清楚术中应采取哪种麻醉方式最合适。但是硬膜外麻醉可能比全身麻醉的耐受性要好。患者病情稳定时通常口服药物维持病情。而之前往往通过静脉用药及使用喷雾用药直到他们可以吞咽并吸收口服药物。推荐的一般治疗概述见表18

7.2.3 支持治疗

口服抗凝药

尸解发现特发性肺动脉高压患者有较高的血管血栓发生率[107]。已有文献报道肺动脉高压患者体内存在异常的血凝及纤溶状态[108-110]。这些状况和患者体内可能存在一些导致静脉血栓栓塞的非特异性危险因素，如心衰，缺少活动等有关，这就支持了肺动脉高压患者口服抗凝的必要性。一项回顾性，单中心的试验研究[65,107]已证实口服抗凝药对于特发性肺动脉高压，家族性肺动脉高压及食欲抑制剂有显著的疗效。其他类型的肺动脉高压是否能从口服抗凝药中获益值得研究，比如静脉性肺高血压所致严重的食管静脉曲张。对于特发性肺动脉高压患者的INR的维持标准的认识还没有共识。大多数北美国家维持在1.5～2.5，欧洲国家的标准为2.0～3.0。一般而言，长期接受静脉前列腺素治疗的肺动脉高压患者，导管相关性血栓发生的危险性增加，因此是抗凝的适应症。

利尿剂

右心衰失代偿期可引起体液潴留，中心静脉压升高，肝淤血，腹水，外周水肿等临床表现。尽管指南没有明确提示肺动脉高压患者需使用利尿剂，但临床经验显示体液明显潴留的肺动脉高压患者使用利尿剂可明显改善临床症状。利尿剂种类和剂量的选择主要取决于肺动脉高压临床医师的用药经验。醛固酮拮抗剂也考虑用于此类患者。使用利尿剂时要注意监测患者肾功能及血生化指标，防止出现低钾血症以及血容量减少引起肾前性肾衰。

氧疗

尽管吸氧已被证实可以降低肺动脉高压患者的PVR，目前尚无随机资料证实长期氧疗对肺高血压患者是有益的。除先天性心脏病，右向左分流及卵圆孔未闭患者，大多数肺动脉高压患者在安静时有轻微的低氧血症。有资料显示夜间氧疗并不延长艾森曼格综合征的自然病程[111]。指南建议COPD合并肺动脉高压患者，动脉血氧分压持续在60mmHg以下时吸氧以维持每天15h氧分压在60mmHg以上[112]。如有证据证实患者吸氧确实明显改善症状或患者锻炼需要吸氧，可考虑随身携带吸氧。

地高辛

尽管长期给药是否有效尚未可知，地高辛已被证实可以明显的改善特发性肺动脉患者的心输出量[113]。地高辛可降低伴房性快速心律失常肺动脉高压患者的心室率。

推荐的支持治疗概括见表19

7.3.3 特异性药物治疗

钙离子通道阻滞剂

由于血管平滑肌细胞肥大，增生，血管收缩参与特发性肺动脉高压的发病机制，故从80年代中期传统的血管扩张剂，包括钙离子通道阻滞剂等已用于肺动脉高压的治疗。但是仅有一小部分急性肺血管扩张试验(详见7.1.11章节)阳性的特发性肺动脉高压患者从钙离子通道阻滞剂治疗中受益[65,66]。

最常用的钙离子通道阻滞剂主要是硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平，尤其是前两种药[65,66]。钙离子通道阻滞剂的选择基于患者的心率基线。相对心动过缓的患者宜选用硝苯地平和氨氯地平，而相对心动过速的患者宜选用地尔硫卓。这些药物用来治疗特发性肺动脉高压的日常用量相对较高，硝苯地平120～240mg，地尔硫卓240～720mg，氨氯地平20mg。建议患者使用时从低剂量开始，硝苯地平缓释片30mg bid，地尔硫卓 60mg tid，氨氯地平 2.5mg qd，然后缓慢增至最大耐受剂量。限制剂量增加的主要因素有低血压，下肢周围水肿。急性肺血管试验阳性的特发性肺动脉高压患者使用钙离子阻断剂治疗3～4月时应密切随访药物治疗的安全性及有效性，包括复查右心导管等。

在心功能I级及心功能II级的肺动脉高压患者，如果用药后患者症状无明显改善(表2)，亦未有显著血流动力学的改善，应加用其他治疗。

未进行急性肺血管扩张试验的患者以及肺血管扩张试验阴性的患者不应使用钙通道阻滞剂治疗，因为会出现许多副作用(如低血压，晕厥及右心衰)。肺血管扩张试验不能预测先天性心脏病所致肺动脉高压患者长期使用钙离子通道阻滞剂的有效性，而且此类患者对大剂量的钙离子通道阻滞剂往往不能耐受[114]。

类前列腺素类

前列环素主要有内皮细胞产生，可以引起血管床的血管舒张。这类化合物是内源性血小板聚集的最强抑制剂，同时具有细胞保护及抗增殖作用[115]。肺动脉高压患者肺血管前列环素合酶合成及尿中前列环素代谢物减少，证实肺动脉高压患者体内前列环素代谢途径失调[116]。随着前列环素类似物稳定合成，这些类似物具有不同药代谢动力特点，但却有类似药效，前列环素类似物在临床上越来越广泛用于治疗肺动脉高压。

依前列醇 依前列醇(合成前列环素)是一种稳定的冷冻干燥制剂，需碱性溶液溶解后静脉注射。依前列醇的半衰期很短(3～5min)，在室温下可保存8h。因此需持续输液泵静脉给药。三项开放性特发性肺动脉高压[117,118]及硬皮病相关性肺动脉高压[119]的随机对照试验已证实了依前列醇持续静脉给药的有效性。一项随机研究显示依前列醇可明显改善患者的症状，运动耐力，血流动力学，是唯一改善特发性肺动脉高压患者生存率的药物[117]。长期持续使用依前列醇的有效性在特发性肺动脉高压[79,97]，其他相关性肺动脉高压[120～122]以及非手术性慢性血栓栓塞性肺动脉高压[123]中亦得到证实。

依前列醇治疗的初始剂量为2～4ng/kg/min，如无副作用(如面红，头痛，腹泻，腿痛)，可逐渐增加剂量，由于个体差异，大多数患者维持在20～40ng/kg/min[79,97]。

严重的不良事件包括输液泵故障，局部感染，导管阻塞和脓毒血症。近期，指南提出应注意预防中心静脉导管引起的血源性感染[124]。应避免突然停药，在一些患者，突然停药易致反弹性肺动脉血压升高，并出现全身症状恶化，甚至死亡。

伊洛前列素 伊洛前列素是一个稳定的前列腺素类似物，可静脉，口服及雾化吸入。吸入治疗肺动脉高压理论上是选择性针对肺循环系统治疗。一项随机对照试验(AIR)研究慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者每日吸入伊洛前列素(6～9次，2.5～5mg/吸，平均每日30mg)与吸入安慰剂，来评估吸入伊洛前列素的疗效。研究显示吸入伊洛前列素的患者运动耐力，症状，PVR，临床状态明显改善。另一项随机对照实验(STEP)研究[126]60例已使用波生坦治疗的受试者加用吸入伊洛前列素与加用安慰剂对比，波生坦联合吸入伊洛前列素治疗的患者活动耐力明显增加。吸入伊洛前列素有较好的耐受性，常见的副作用包括面红，颌骨疼痛。持续静注伊洛前列素对于部分慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者[127]与依前列醇是同样有效的。尚未有试验评估口服伊洛前列素制剂治疗肺动脉高压的疗效。

Treprostinil Treprostinil 是一个依前列醇的三环类联苯胺类似物，室温下化学稳定性好，因此该药既可静脉注射，也可皮下注射。Treprostini可通过微量输液泵及细小的皮下导管进行皮下给药。全球最大的关于treprostinil皮下给药的随机对照试验显示treprostinil可明显改善患者的活动耐力，血流动力学及症状[128]。基线状态差和能耐受13.8ng/kg/min以上剂量的患者，获得了最佳活动耐力改善。注射部位疼痛是treprostinil最常见的副反应，8%的患者因此停药，也限制部分患者剂量的增加[128]。接受皮下注射treprostinil单药治疗的患者[129]，15%可明显提高生存率。另一项长期开放性研究[130]通过平均26月的随访发现，特发性肺动脉高压及慢性血栓栓塞性肺动脉高压皮下注射treprostinil治疗，可持续改善患者的运动耐力及症状。Treprostinil皮下注射治疗的初始剂量为1～2ng/kg/min，在不引起注射局部部位疼痛，面色潮红，头痛等副作用的情况下逐渐增加剂量。由于个体差异，大多数患者维持在20～80ng/kg/min。美国最近已证实Treprostinil也可静脉注射治疗肺动脉高压患者：治疗效果与依前列醇相似，但需要增加2～3倍的剂量[131,132]。但是， Treprostinil可48小时更换贮药器，与依前列醇需要12小时相比，给患者带来便利。一个关于已使用波生坦或磷酸二酯酶抑制剂的患者合并使用吸入性treprostinil的III期注册研究(TRIUMPH)近期已完成。初步的结果显示患者的运动耐力有明显改善[133]。口服药物疗效研究正在进行。

贝前列素 贝前列素是第一个化学合成口服有效的前列环素类似物。欧洲[134]一项随机对照研究及随后在美国[82]进行的另一项研究显示其可改善患者的运动耐力，可惜试验只维持了3-6月，未发现血流动力学改善。最常见的不良事件是头痛，颜面潮红，颌骨疼痛及腹泻。

内皮素受体拮抗剂

肺动脉高压患者的血浆及肺组织中内皮素系统活性增高[135]。尽管不清楚内皮素-1受体增高是肺动脉高压的原因还是结果[136]，但这些数据支持内皮素系统在肺动脉高压的发病机制中起显著作用[137]。内皮素-1通过结合肺动脉血管平滑肌细胞上的不同的受体亚型内皮素受体-A和内皮素受体-B，发挥缩血管及促有丝分裂作用。内皮素受体-B也出现在内皮细胞上，它们活化血管扩张因子和抗增殖物质如NO和前列环素的释放对抗内皮素-1的作用。尽管受体亚型活性不同，但双内皮素受体-A，B拮抗药物和选择性内皮受体拮抗剂在肺动脉高压的疗效是类似的。

波生坦 波生坦是一种口服起效双重内皮素受体-A和内皮素受体-B拮抗剂，是首个该类药物。波生坦已用于五个随机对照试验(Pilot，BREATHE-1，BREATHE-2，BREATHE-5和EARLY)肺动脉高压患者(特发性，结缔组织相关性和艾森曼格综合症)。这些临床试验表明波生坦可以提高运动耐量、功能分级、血流动力学、多普勒参数和临床开始恶化的时间[138-142]。两个临床随机试验只收入WHO功能II级[141]或艾森曼格综合征的患者。这些结果使得波生坦成为WHO功能II级和先天性体肺分流及艾森曼格综合症患者权威的常规治疗方法。波生坦治疗剂量从一天两次每次62.5mg，四周后增至一天两次每次125mg。儿童剂量根据体重减量。长期的观察性研究表明波生坦在成人特发性肺动脉高压中有持续性的作用[98]。10%的受试者会发生肝转氨酶增高，且与剂量相关，减量或停药后可逆转。因此，服用波生坦的患者应每月检查肝功。个别患者还观察到血红蛋白水平降低和精子生成受损。

西他沙坦 西他沙坦为一种口服的选择性的内皮素受体-A拮抗剂，疗效已在WHO功能II和III级肺动脉高压患者的两个随机临床试验(STRIDE 1 and 2)[83, 143]中得到确认。患者类型括特发性肺动脉高压和结缔组织病和先心病相关性肺动脉高压。研究表明活动耐量及血流动力学得到改善。1年开放观察性研究证实了西他沙坦的持久疗效[144]。西他沙坦100mg/天，肝功异常的发病率为3%～5%。需每月检查肝功。西他沙坦与华法令相互作用。服用华法令时要减量以避免INR升高(表20)。

安贝生坦 安贝生坦是一种非磺胺类、丙酸类选择性的内皮素受-A拮抗剂。已评估于pilot 研究[145]和两个大的随机对比临床研究(ARIES 1 and 2)。该研究探讨了安贝生坦治疗特发性肺动脉高压和结缔组织病和HIV感染相关性肺动脉高压患者在症状、活动耐量、血流动力学及临床恶化时间上的效果[146]。开放性持续研究显示安贝生坦的有效性至少可以维持1年[146]。Abrisentan已被批准用于WHO功能II及III级的患者。现在推荐的剂量是一天一次，每次5mg初始剂量，耐受后可改为一天一次每次10mg。肝功异常的发生率在0.8%～3%。个别服用波生坦或西他生坦的患者因肝功异常停药。安贝生坦一天5mg的剂量耐受好147，尽管如此，服用安贝生坦的患者仍需要每月复查肝功。服用安贝生坦外周水肿发生率增加已有报告。

5-型磷酸二酯酶抑制剂 5-型磷酸二酯酶(cGMP降解酶)抑制剂通过NO/cGMP通路扩张血管。由于肺血管系统表达大量的5-型磷酸二酯酶，5-型磷酸二酯酶抑制剂在肺动脉高压中的临床疗效已收到重视。此外，5-型磷酸二酯酶抑制剂还发挥抗增殖作用[148, 149]。西地那非、他达拉非、伐地那非这三种被批准用于勃起功能障碍的5-型磷酸二酯酶抑制剂分别在服用后60，75-90和40-45产生最强肺血管扩张效能[150]。

西地那非 西地那非是一种口服强效选择性5-型磷酸二酯酶峰抑制剂。许多非对照研究报告指出西地那非在特发性肺动脉高压、CTD、CHD和CTEPH相关肺动脉高压中有良好的效果[151-153]。一项278名肺动脉高压患者服用西地那非20，40，80mg tid的随机临床试验(SUPER-1)肯定了其在活动耐量、症状和血流动力学的良好效果[154]。SUPER-1试验中84名服用西地那非的CTD相关性肺动脉高压的分析表明，服用12周后运动能力、血流动力学参数和功能分级相比对照组已改善[155]。许可剂量是20mg tid，但是维持1年效果仅在服用80mg tid的情况下才表现出。在临床实践中，经常需要20mg tid以上的滴度(40～80mg tid)。PACES试验中西地那非合用依前列醇疗效在联合治疗章节的讨论[156]。西地那非副作用大多为轻中度，且与扩张血管相关(头痛、脸红、鼻出血)。

他达拉非 每日服用一次的选择性5-型磷酸二酯酶抑制剂，现在批准治疗勃起功能障碍。一项每天一次服用5，10，20，或40mg他达拉非的肺动脉高压患者的随机临床试验(PHIRST)显示了其在最大剂量时活动耐量、症状、血流动力学和临床恶化时间方面具有良好效果[157]。疗效具有持久性。副作用与西地那非相似。

实验性药物和其他的临床策略

尽管PAH治疗有所进展，但是这些患者的生活质量和生存率仍然不满意。因此，正在探究以其他病理变化为靶点的治疗策略，以期进一步改善症状和预后。现在关于下列药物的II期和III期临床研究正在进行：非NO依赖性激活剂和cGMP的激活剂、吸入性血管活性肠肽、非前列素类前列环素受体抑制剂，组织型双内皮素受体拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂(血小板源性生长因子抑制剂)和5-羟色胺拮抗剂。下列药物处于研发的早期阶段：Rho-激酶抑制剂，血管内皮生长因子受体抑制剂，血管生成素-1抑制剂和弹性蛋白酶抑制剂。

基因治疗策略已在动物模型中开展。干细胞治疗已在野百合碱大鼠模型中证明有效，在PAH患者中开展剂量和疗效的临床试验。

联合治疗

联合治疗是多种肺动脉高压药物，如内皮素受体拮抗剂、5-型磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类和其他新药物同时应用。联合治疗在许多肺动脉高压中心成为治疗的标准，虽然长期的安全性和有效性还没有充分地研究。多项研究提示多种药物联用似乎是安全有效的[140, 158-161]。在一系列研究，根据预定治疗目标的循序渐进的联合应用与历史对照组比较，预后较好[162]。

一些评估肺动脉高压联合治疗随机对照试验的结果已公布。规模相对较小的BREATHE-2研究[140]显示依洛前列环素和波生坦联合应用相对于单用波生坦，获得较好的血流动力学效果。STEP-1研究[163]显示吸入性依洛前列环素合并波生坦联合12周，安全有效并且发现吸入依洛前列环素后6分钟步行距离增加了26米，但是还没有达到显著差异(P=0.051)。吸入前测量，安慰剂纠正后，6分钟步行距离提高了19米(P=0.14)。依洛前列环素组治疗12周后，吸入前血流动力学无改善，但临床恶化时间明显延长(0事件发生vs.对照组5个事件发生，P=0.02)。相反，另一个也是观察吸入依洛前列素加波生坦疗效的随机临床试验，COMBI，前期的分析显示其对6分钟步行距离和临床恶化时间无效，而提前停止[164]。

另外两个关于联合治疗的随机临床试验已经结束：TRIUMPH[133]和PACES[156] 。TRIUMPH研究波生坦或西地那非治疗患者合并吸入依洛前列素的治疗效果。主要的观察终点，药物峰浓度6分钟步行距离，比对照组增加了20米(P<0.0006)。在血药浓度最高点，也就是吸入后4小时，曲罗尼尔组增加14米(P=0.01)。Borg 呼吸困难指数、功能分级和临床恶化时间没有明显差别。

PACES试验强调了267名肺动脉高压患者西地那非合并依前列醇的治疗效果。这项试验显示治疗组12周后6分钟步行距离和临床恶化时间明显改善，对照组有7名患者死亡。

随机对照试验显示内皮素受体拮抗剂合并5-型磷酸二酯酶抑制剂的联合治疗是有效的。在EARLY亚组[141](服用波生坦，WHO功能II级肺动脉高压患者)，接受西地那非治疗的患者合并波生坦治疗后，血流动力学改变与无西地那非治疗背景的患者是相当的。关于波生坦和西地那非的药物动力相互作用已有研究，这两种药物分别为细胞色素P450CYP3A4诱导剂和抑制剂。同时服用这两个药物导致西地那非血浆水平下降和波生坦血浆水平升高[165].。目前，无法证明这些相互作用与安全性下降有关[166]，但是临床上，西地那非的疗效是否因此明显降低仍然争议较大。西地那非和其它两种内皮素受体拮抗剂西他生坦和安贝生坦药代动力学的相互作用还未见报道。

在PHIRST研究中[157]，他达拉非和波生坦的联合应用，运动耐量的增加仅有轻微的统计学差异(亚组分析)。还没有研究证明这两个药物有药代动力学相互作用(表20)。

联合治疗还存在很多问题，包括药物的选择，合用时机[(对初诊患者)开始治疗就合用或序贯组合(根据对第一个药物的疗效)]，何时更换药物，何时合并用药。考虑联合用药时，患者应参加临床试验或登记研究。如果患者对单药治疗效果差，可以推荐采用治疗PAH成熟的药物联合治疗。联合治疗应该仅在专业的治疗中心实施。根据患者个人情况判断对单一治疗的反应是否充分。尽管患者经过单药治疗和充分的基础治疗仍然反应较差，可以认为患者反应不充分。(图2和表22)。

酪氨酸激酶抑制剂治疗肺动脉高压的安全和有效性需进一步评估，目前，这类药物的应用仅限于随机对照试验。

7.3.4 心律失常的治疗

肺动脉高压(PAH)患者中心律失常的发生率较高。与左心疾病相比，肺动脉高压患者恶性心律失常诸如室性心动过速，室扑，室颤的发生率较少。在132例发生心脏停搏的PAH患者中，仅8%出现室颤[168]。 另一组研究对231例PAH或CTEPH患者随访6年，并没有报道任何恶性室性心律失常[46]。上述研究中报道，室上性心动过速年发生率为2.8%。房扑和房颤发生率相似，两种心律失常的发生通常都导致右心衰的临床恶化。房扑治疗的成功率高于房颤。能维持稳定窦律的患者长期生存率较好，而永久性房颤的患者2年死亡率>80%[46]。虽然缺乏前瞻性、对照研究资料，但上述研究发现PAH患者维持窦律应该视为一项重要的治疗目标。即使目前尚无确切证据证实药物的有效性，为了获得稳定的窦性心律，仍可考虑预防性使用没有负性肌力作用的抗心律失常药物比如胺碘酮(药物之间的相互影响见表20)。

 

7.3.5 球囊房间隔造口术(Ball atrial septostomy，BAS)

艾森曼格综合症患者以及特发性肺动脉高压合并卵圆孔未闭的患者比没有卵圆孔开放的患者存活率高[169]，提示房间隔造口术可作为特发性肺动脉高压患者的一项治疗手段。心房内右向左分流的建立可以减轻右心室腔的压力，增加左室前负荷和左心排量[170, 171]，尽管输送的是不饱和动脉氧，但仍改善了体循环氧气的输送[170]，还可以降低交感神经的过度兴奋。因此推荐逐级球囊扩张房间隔造口术，它可以同等程度地改善血流动力学状态以及临床症状，而且降低了原始的刀片切割技术所带来的风险。其他技术也在进行试验中[172]。

操作前进行仔细的风险评估可以降低死亡率。终末期患者基线状态下若右房压(RAP)>20mmHg而且静息空气状态下氧饱和度<80%者不能行球囊房间隔造口术(BAS)。考虑BAS治疗之前，患者应该接受最佳的内科治疗，包括静脉使用正性肌力药物。有证据显示，对于WHO心功能分级IV级伴有药物治疗复发的右心衰或者伴有严重晕厥症状的患者，BAS治疗有益[170, 171]。等待肺移植的或者内科治疗无效的患者也可考虑BAS。严重的特发性肺动脉高压(IPAH)成人患者是BAS的主要适应症，其他适应症包括先天性心脏病术后的PAH，结缔组织病，CTEPH，PVOD以及肺毛细血管扩张相关的PAH。

证据表明BAS治疗可改善心指数(CI)，降低右房压，改善6分钟步行距离(6MWT)[170, 171]。

关于BAS长期存活率的随机对照研究(Randomized Controlled Trails，RCTs)并没有明确依据[170, 171]。BAS仅作为姑息性或暂时性的治疗方法，而且仅限有治疗经验的中心进行[42]。

7.3.6 移植

重度肺动脉高压靶向药物治疗的出现降低了肺移植的使用率[42]。但是药物治疗的长期预后尚未明确，移植仍然是药物治疗失败患者的重要治疗选择。研究表明，IPAH中超过25%的患者使用特异性的治疗药物不能改善临床症状，维持WHO心功能分级在III-IV级的患者预后差[79, 97]。心肺移植国际组织已制定了国际性的辅助治疗适应症及列表[173]。

不同病因的PAH预后不同，结缔组织病相关的PAH即使使用前列环素类药物治疗，预后还是比IPAH者差，而先天性心脏病相关的PAH预后较好。PVOD和肺毛细血管扩张症患者的预后最差，因为这两类疾病缺乏有效的内科治疗方法，患者一旦诊断以上两种疾病应该列入肺移植的名单。

不管何种情况，最优化的内科治疗但临床表现仍提示预后差的患者(表15)，应考虑列入肺移植名单。

PAH患者可以行心肺移植或双肺移植，但右心室收缩功能和/或左心室舒张功能不可逆损伤到何种程度是手术指征还不得而知。因此，每个中心根据自己的治疗策略针对不同的患者选择不同类型的移植方式。然而，由于捐献者器官的缺乏，大多数患者选择行双肺移植。当双肺移植后，右心室后负荷即刻降低，右心室收缩功能和左心室舒张功能不能即刻改善，移植后早期常出现血流动力学不稳定的状况。单肺移植和双肺移植的存活率相似。但是单肺移植后伴随的同种异体移植的任何并发症都可能导致严重缺氧。目前全球性大样本量接受双肺移植的患者已在接受国际心肺移植注册登记研究[174]。

虽然因简单分流导致的艾森曼格综合症患者可通过单肺移植及心内缺损的修补进行治疗，但是室间隔缺损的患者行心肺移植可能预后更好[175]。

PAH患者移植后5年生存率为45%～50%，随访显示患者的生活质量维持良好[174]。

7.3.7 治疗原则

PAH患者的治疗原则见图2 [176]。PAH治疗的推荐级别和证据级别见表21 [177]。临床治疗效果的定义见表22。各个国家特定的PAH药物治疗标准见表23。潜在的药物间的相互作用见表20。

 

 药物分类表如下，按字母顺序排列(ERAs，5型磷酸二酯酶抑制剂，前列环素)，每一类药物也按照字母顺序排列。图2及表21，23。

上述治疗原则并不适用于其他类型的肺高血压，特别是不适合应用于第二大类左心疾病相关的肺高血压，第三大类肺部疾病相关的肺高血压。此外，随机对照研究评价药物的治疗效果主要应用在特发性肺动脉高压、遗传性PAH、减肥药所致PAH、以及结缔组织病相关PAH、先天性心脏病相关PAH(包括手术纠正或未纠正者)中。其他PAH亚组治疗的推荐级别和证据级别较低(见特定类型PAH章节)。

一旦诊断PAH后建议开始完善必要的检查，开始予以支持治疗，转至专科诊治中心就诊。

 

 急性血管反应试验在第一大类的PAH者中都应进行，IPAH、遗传性PAH、减肥药相关PAH患者中最可能出现急性血管反应试验阳性，从而获益于大剂量的CCB治疗。血管反应试验阳性的患者应该予以最大耐受剂量的CCBs治疗(见7.3.3);治疗3-4月后应再次确认是否仍为阳性。

WHO心功能分级II级、急性血管扩张试验阴性的患者，应予以ERA或5型磷酸二酯酶抑制剂治疗。

急性血管反应试验阴性或者虽为阳性，但WHO功能分级III级的患者可考虑ERA或5型磷酸二酯酶抑制剂或前列环素治疗。

上述不同的药物之间并没有一对一的比较研究，因此哪种药物首推一线治疗并不明确。药物的选择根据不同的因素包括国家对药物的批准情况，药物的使用途径，不良反应，患者的喜好以及医生的用药经验。部分专家对于WHO功能分级III级的患者仍首选静脉使用依前列醇，可使患者临床获益。

WHO功能分级IV级者一线治疗推荐静脉依前列醇，可提高对此类患者的生存率。在美国，皮下注射或静脉使用曲前列素证实也可用于WHO功能分级IV级的患者。虽然没有随机对照研究证实静脉使用依洛前列素的研究，但此类前列环素类似物在新西兰被批准使用。

在美国，虽然安贝生坦、波生坦、西地那非被批准用于WHO功能分级IV级的患者，但是这些药物的临床对照研究入选的患者样本量较小。因此，大多数专家认为上述治疗对于重症患者而言属二线治疗。

WHO功能分级IV的患者应考虑联合治疗。

 对于临床反应不充分的病例需考虑续贯联合治疗(表22，图2)。联合治疗可选择ERA+PDE5抑制剂，或者前列环素+ERA，或者前列环素+PDE5抑制剂。最佳的联合方案需要考虑时机、剂量、降低联合用药的不良反应等等。在有经验的治疗中心，还可考虑使用三种药物共同治疗。

对于那些充分内科治疗无效或者无法获得充分内科治疗，临床治疗反应差的患者可考虑BAS和/或肺移植(表22)。这些操作只能在有治疗经验的中心进行。

7.3.8 临终关怀和伦理问题

肺高血压是一类进展性恶化性临床综合症，常伴有突发的呼吸困难。由于心衰进展有的突然，有的较缓慢，因此很难预测患者何时会死亡。临床医生对患者的预测可能导致过分同情，常常不能理解患者的愿望。

和患者进行开放而敏感的交流，包括进一步的计划、讨论他们对疾病的恐惧、所关心的事、愿望，这些都是有必要关心的事。一旦确诊，就应该找机会与患者讨论预后的问题。应让患者认识到重度肺高血压行心肺复苏的预后较差，可选择不进行抢救复苏。这可能减少患者临终的痛苦。患者生命晚期的治疗需要多学科进行评估。注意尽量减少患者的痛苦，使用合适的药物，撤除不必要的药物。心理学、社会学和精神支持都是必不可少的。如果有必要，可在有经验的PH团队指导下给与患者特殊的姑息性治疗。