糖尿病神经病变

糖尿病诊断10年内常有明显的临床糖尿病神经病变的发生，其发生率与病程相关。神经功能检查发现60%-90%的病人，有不同程度的神经病变，其中30%-40%的患者无症状[27]。2001年国内调查发现，61.8%的2型糖尿病患者并发神经病变[82]。在吸烟、年龄超过40岁以及血糖控制差的糖尿病患者中神经病变的患病率更高[27]。

糖尿病神经病变包括局部神经病变、弥漫性多神经病变(近端和远端多神经病变)和自主神经病变(心血管、消化系统、泌尿生殖系统、汗腺、周围血管、瞳孔等)。

治疗的目标为缓解症状及预防神经病变的进展与恶化。

病因治疗主要包括纠正高血糖、高血压、血脂紊乱及其他治疗;给予维生素B1、B12、甲基B12等神经营养素;改善神经微循环;止痛以及针对体位性低血压、尿潴留、肌无力、感觉缺如或减退、勃起功能障碍的治疗等[27]。

糖尿病神经病变有许多特征，其中最常见且最重要的是外周神经病变。末梢感觉的慢慢丧失通常是无症状的，然而却会增加足溃疡和截肢的危险。少部分外周神经病变病人足部会出现疼痛，呈烧灼感或针刺感，夜间加重。疼痛的治疗通常无法令人满意，但有证据显示三环类抗抑郁药和抗惊厥药加巴喷丁有较好疗效[99]。所有罹患外周神经病变的病人都应接受足部护理的教育，以降低发生足部溃疡的机率[100]。

表10 常规检查项目

最低检测频率 检测项目

眼 2年 散瞳的眼底检查--视力

肾 1年 尿白蛋白测定

足 1年 临床神经学和血管检查

检查足部和鞋子

血压 每次就诊 休息5分钟后测量坐姿血压

脂代谢 1年 血脂

血糖控制 6个月 糖化血红蛋白A1c

糖尿病足

糖尿病足是糖尿病最严重的和治疗费用最高的慢性并发症之一，严重者可以导致截肢。糖尿病患者下肢截肢的相对危险性是非糖尿病患者的40倍。大约85%的截肢是由于足溃疡引发的，15%左右的糖尿病患者会在其一生中发生足溃疡。预防和治疗足溃疡可以明显地降低截肢率[101]。

糖尿病足发病的基本因素是神经病变、血管病变和感染。这些因素共同作用，可导致组织的坏死、溃疡和坏疽[14]。

神经病变可有多种表现，但与糖尿病足发生有关的最重要的神经病变是末梢神经病的感觉减退。由于感觉减退或缺乏，糖尿病患者不能及时发现足部受到的损伤。糖尿病自主神经病变所造成的皮肤干燥、皲裂和局部的动静脉短路也可以促使或加重糖尿病足的发生发展。

周围动脉病变是造成糖尿病足的另外一个重要因素。周围大动脉闭塞病变可以引起间歇性跛行，而周围小动脉闭塞病变多见是引起缺血性足溃疡，或加重了在感觉减退基础上的足病变。有严重周围动脉病变的足溃疡患者，首先应该采取措施改善血液供应，否则足溃疡难以好转。

糖尿病足溃疡的患者容易合并感染。感染又是加重糖尿病足溃疡甚至是导致患者截肢的因素。糖尿病足溃疡合并的感染，大多是格兰氏阳性菌和阴性菌甚至合并有厌氧菌的混合感染。

糖尿病足的预防

糖尿病足的治疗十分困难，但预防则十分有效[102]。预防糖尿病足的关键点在于：1)定期检查和识别患者是否有糖尿病足的危险因素;2)教育患者及其家属和有关医务人员进行足的保护;3)穿着合适的鞋袜;4)去除和纠正容易引起溃疡的因素。

糖尿病足的危险因素[103]

病史：以往有过足溃疡或截肢;独居;经济条件差;不能享受医疗保险;赤足行走;视力差;弯腰困难;老年;合并肾脏病变等。

神经病变：有神经病变的症状，如下肢的麻木、感觉减退、刺痛或疼痛，尤其是夜间的疼痛。

血管状态：间歇性跛行;休息时疼痛;足背动脉搏动明显减弱或消失;与体位有关的皮肤呈暗红色。

皮肤：颜色呈暗红、发紫;温度明显降低;水肿;趾甲异常;胼胝;溃疡;皮肤干燥;足趾间皮肤泡软。

骨/关节：畸形(鹰爪趾、榔头趾、骨性突起、关节活动障碍)。

鞋/袜：不合适的鞋袜。

可以通过以下检查来了解患者是否有足部感觉异常：10克压力的尼龙丝检查、128 Hz 的音叉检查震动觉、用针检查两点辨别感觉、用棉花絮检查轻触觉、足跟反射。

周围血管病变的检查可以通过触诊足背动脉和胫后动脉的搏动，如足背动脉、胫后动脉搏动明显减弱时，则需要检查 动脉和股动脉搏动。采用多普勒超声检查踝动脉与肱动脉的比值(ABI，<0.9提示有明显的缺血;>1.3也属于异常，提示动脉有钙化)。必要时可进行经皮氧分压、血管超声、血管造影或CT、核磁血管造影检查。

对于有危险因素的患者，应该对患者本人及其家属进行下列教育：每天检查脚，特别是足趾间隙;有时需要有经验的医护人员来帮助检查足;定期洗足，用干燥而柔软的毛巾擦干，尤其是擦干足趾间隙;洗足时的水温要合适，低于37℃;不宜用热水袋或电热器等物品直接给足部加温;避免赤足;避免自行修剪胼胝或用化学制剂来处理胼胝或趾甲;穿鞋前先检查鞋内有否异物或异常;不穿过于紧的或毛边的袜子或鞋子;干燥皮肤可以使用油膏类护肤品;每天换袜子;不穿高过膝盖的袜子;水平地剪趾甲;由专业人员修除胼胝或过度角化的组织;一旦有问题，及时找到专科医生或护士。

不合适的鞋袜可以引起足溃疡。让患者学会选择合适的鞋袜。这类鞋子鞋内应该是有足够的空间，透气性好，鞋底较厚硬而鞋内较柔软，能够使足底压力分布更合理。

糖尿病足溃疡的治疗[104]

首先要鉴别溃疡的性质，神经性溃疡常见于反复受压的部位，如跖骨头的足底面、胼胝的中央，常伴有感觉的缺失或异常，而局部供血是好的。缺血性溃疡多见于足背外侧、足趾尖部或足跟部，局部感觉正常，但皮肤温度低、足背动脉和/或胫后动脉搏动明显减弱或不能触及。

对于神经性溃疡，主要是减压，特别要注意患者的鞋袜是否合适。

对于缺血性溃疡，则要重视解决下肢缺血，轻度-中度缺血的患者可以实行内科治疗。病变严重的患者可以接受介入治疗或血管外科成形手术。

对于合并感染的足溃疡，及时去除感染和坏死组织，局部供血良好的感染性溃疡，必须进行彻底的清创。根据创面的性质和渗出物的多少，选用合适的敷料。在细菌培养的基础上选择有效的足量的抗生素进行治疗。

大血管病变

大血管并发症(冠心病、脑血管病和外周血管病)不是糖尿病的特异性并发症，但是，糖尿病使发生心血管疾病的危险性增加2-4倍[91]，使大血管病变更严重、更广泛、预后更差、发病年龄更早。中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告2型糖尿病并发症患病率分别为：高血压34.2%，脑血管病12.6%，心血管病17.1%，下肢血管病5.2%[82]。

“中国心脏调查”研究发现，糖尿病是冠心病的重要伴发疾病：1)中国冠心病病人的糖代谢异常患病率(包括糖尿病前期和糖尿病)约为80%，较西方人高;2)中国冠心病人群负荷后高血糖的比例更高;3)冠心病患者单纯检测空腹血糖会漏诊75%糖尿病前期和糖尿病患者[92]。

在亚洲人群中，中风是心血管疾病中最常见的形式[93]。与欧洲人相比，亚洲人的血压和中风间的相关性更明显[94]。

空腹血糖和餐后2小时血糖升高，即使未达到糖尿病诊断标准，发生心血管疾病的危险性也明显增加[95，96]。

筛查

糖尿病确诊后至少每年评估心血管病变的危险性，评估的内容包括当前或以前心血管病病史;年龄;腹型肥胖;常规的心血管危险因素(吸烟、血脂异常和家族史);血脂谱和肾脏损害(低HDL胆固醇、高甘油三酯和尿白蛋白排泄率增高等);房颤(可导致中风)[40]。静息时的心电图对2型糖尿病患者的筛查价值有限，对有罹患大血管疾病可能性的患者(如有明显家族史、吸烟、高血压和血脂异常)，应作运动试验来评估心脏情况。

治疗

控制高血压(参阅高血压章节)

改善血脂异常(参阅脂代谢紊乱章节)

阿司匹林治疗(参阅2 型糖尿病抗血小板治疗章节)

血管紧张素转换酶抑制剂

HOPE研究的结果表明，雷米普利辅助其他治疗，可显著降低55岁以上、合并一个以上其他心血管疾病危险因素糖尿病患者的死亡率[97]。因此，建议这类病人(无论血压高低都应该)使用血管紧张素转换酶抑制剂[98]。

糖尿病人在急性心肌梗塞接受溶栓治疗时，即使存在视网膜病变，也是安全的。β受体阻滞剂在心肌梗塞后的糖尿病人群中的有效性等同于普通人群。

戒烟和减少酒精摄入。

应严格控制所有可治疗的危险因素，以最大限度地降低大血管病变的风险，而不能只关注血糖。

应始终保持对心血管病变的警惕。当存在自主神经病变时，发生心绞痛或心肌梗塞时常是无痛性的，体格检查难以检出缺血性心脏病。

2型糖尿病抗血小板治疗

ADA的专题性综述[113]和关于阿司匹林治疗的立场声明[118]详细阐述了糖尿病患者应用阿司匹林的问题。阿司匹林已被推荐用于糖尿病和非糖尿病患者心血管事件的一级预防[119,120]和二级预防。一项大型的荟萃分析和多项临床试验证明，阿司匹林可以有效预防包括卒中、心梗在内的心脑血管事件。无论是青年或中年、既往有或无心血管疾病、男性或女性，以及是否存在高血压，应用阿司匹林均可使心肌梗死降低约30%，卒中降低约20%。

在大多数临床试验中阿司匹林的使用剂量为75-325mg/d。目前尚无证据支持使用某一特定剂量，使用最小有效剂量有助于降低胃肠道出血等不良反应。尚无证据表明应该在什么年龄开始使用阿司匹林，目前尚无关于<30岁人群使用阿司匹林的研究资料。

推荐：

1. 具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/天作为二级预防措施。

2. 应用阿司匹林75-162mg/天作为以下人群的一级预防措施：

1) 心血管风险增加的2型糖尿病患者，包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素：心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿。

2) 心血管风险增加的1型糖尿病患者，包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素：心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿。

3. 30-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。

4. 由于21岁以下人群应用阿司匹林与发生Reye综合征风险增加有一定相关性，因此不推荐此类人群应用阿司匹林。目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林的研究资料。

5. 与其他抗血小板药物的联合治疗问题，阿司匹林+氯吡格雷可用于治疗严重和进展性心血管疾病。

6. 其他抗血小板药物可作为替代治疗药物用于以下几类高危患者，如阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者。

氯吡格雷已被证实可降低糖尿病患者心血管事件的发生率[121]。对于极高危患者，可考虑应用阿司匹林+氯吡格雷联合治疗，阿司匹林不能耐受的患者，也可考虑氯吡格雷作为替代治疗。

高血压

高血压为糖尿病常见的伴发病之一。国外糖尿病人中高血压患病率高达40~80%，我国糖尿病患高血压也占28~40%。糖尿病合并高血压，将会加速心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生和发展，明显增加糖尿病患者的死亡率[82]。

每次门诊均须测量血压。血压持续超过130/80mmHg的病人都应接受治疗，治疗的目标是使血压降到130/80mmHg以下，可降低心血管病变及微血管并发症发生的危险性[105，106]。

高血压的治疗应包括生活方式干预，着重于运动、减轻体重、限盐及限制饮酒。如初始收缩压在130-139mmHg或舒张压在80-90mmHg，可先予生活方式干预，至多3个月。

如果生活方式干预不能达到理想的血压目标或初始血压≥140/90mmHg，即应开始使用下列药物，其中血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂为首选药物：

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)[98，107，108]

血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)[109]

β受体阻断剂[107]

钙离子通道阻断剂[110]

噻嗪类利尿剂[108]

为达到降压目标，通常需要多种降压药物联合应用。使用β受体阻断剂和噻嗪类利尿剂需注意药物对糖代谢的不良影响。

脂代谢紊乱

每年应至少检查一次血脂。用调脂药物治疗者，需要增加检测次数。

2型糖尿病患者常见的血脂异常是甘油三酯增高及高密度脂蛋白胆固醇降低。HPS，ASCOT-LLA，CARDS等研究证明他汀类调脂药对于降低心血管疾病的危险是有益的[111-118]。

尽管目前没有专门在2型糖尿病患者中进行的心血管终点二级预防研究，但是4S、HPS、PROVE-IT、TNT等研究中的糖尿病亚组分析显示他汀类调脂药在减少冠心病与中风的风险方面与非糖尿病患者的有效性相似[114-116]。在进行调脂治疗时，应将降低低密度脂蛋白胆固醇作为首要目标。不论目前血脂水平如何，所有之前已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应使用他汀类调脂药，以使低密度脂蛋白胆固醇降至2.07mmol/L(80mg/dL)以下或较基线状态降低30%~40% 。

对于没有心血管疾病且年龄在40岁以上者，如果低密度脂蛋白胆固醇在2.5mmol/L以上或总胆固醇在4.5mmol/L以上者，应使用他汀类调脂药;年龄在40岁以下者，如同时存在其他心血管疾病危险因素(高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病的家族史及估计的心血管疾病整体危险性增加)时开始使用他汀类调脂药。

一旦低密度脂蛋白胆固醇达到目标，如果甘油三酯超过1.5mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇低于1.1mmol/L，可考虑使用贝特类降脂药。

如果甘油三酯浓度超过4.5mmol/L，就必须首先使用降低甘油三酯的治疗，以避免发生胰腺炎。

对于无法达到降脂目标或对传统降脂药无法耐受时，应考虑使用其他种类的调脂药物(如胆固醇吸收抑制剂、缓释型烟酸、浓缩的omega3脂肪酸等)。

所有血脂异常的患者都应接受强化的生活方式干预治疗，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、减轻体重、增加运动及戒烟、限酒、限盐等。

代谢综合征

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组以肥胖、高血糖(糖尿病或糖调节受损)、血脂异常(指高甘油三酯血症和(或)低高密度脂蛋白胆固醇血症以及高血压等聚集发病，严重影响机体健康的临床征候群，是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合，这些因素直接促进了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生，也增加了发生2型糖尿病的风险。目前研究结果显示，MS患者是发生心脑血管疾病的高危人群，与非MS者相比，其罹患心血管病的危险和发生2型糖尿病的危险均显著增加[122-124]。

MS的诊断标准尚未完全统一，表11列示WHO(1999)[125]、美国国家胆固醇教育纲要成人教育组第三次报告(NCEP-ATPIII 2001)[126]以及国际糖尿病联盟(IDF)2005年等3种标准[127.128]。2004年中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议的MS诊断标准列在表12[129]。

表12、中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的诊断标准(2004)

具备以下4项组成成分中的3项或全部者：

1. 超重和(或)肥胖：BMI≥25Kg/m2

2. 高血糖：FPG≥6.1 mmol/L(110mg/dL)及(或)2hPG≥7.8 mmol/L(140mg/dL)，及(或)已确诊为糖尿病并治疗者)

3. 高血压：SBP/DBP≥140/90mmHg，及(或)已确认为高血压并治疗者

4. 血脂紊乱：空腹血TG≥1.7mmol/L(150mg/dL)，及(或)空腹HDL-C<0.9 mmol/L(35mg/dL)(男)或<1.0 mmol/L(39mg/dL)(女)

应用CDS建议对中国人MS患病率调查的结果如下[130-134]：1)在上海、北京、武汉等大中城市，中国人MS的患病粗率为14~16%，标化患病率为9~12%，总体上呈现南方低北方高、城市高于农村的趋势;2)男性MS患病率明显高于女性;3)MS患病率随着年龄增长而增高，增龄趋势具有一定的性别差异，65岁以前MS患病率男性高于女性，但在65岁以上则女性高于男性。

目前防治MS的主要目标是预防临床心血管疾病以及2型糖尿病的发生，对已有心血管疾病者则要预防心血管事件再发。原则上应先启动生活方式治疗，然后是针对各种危险因素的药物治疗：

1.生活方式干预(保持适当的体重、适当运动、改变饮食结构以减少热量摄入，尽量避免吸烟和适度减少饮酒等)不仅能减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症，也能改善糖耐量和其他心血管疾病危险因素;

2.针对各种危险因素如糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂紊乱以及肥胖等的药物治疗，治疗目标如下[129]：

(1)体重降低5%以上

(2)血压< 125/75mmHg

(3)LDL-C< 2.6mmol/L(100mg/dL)、TG<1.7mmol/L(150mg/dL)、HDL-C>1.04 mmol/L(40mg/dL)(男)或>1.3mmol/L(50 mg/dL)(女)

(4)空腹血糖<6.1mmol/L(110mg/dL)、负荷后2h血糖<7.8mmol/L(140mg/dL)及HbA1 c< 6.5%。

表11 MS的三种诊断标准

WHO(1999)NCEP-ATPⅢ(2001)IDF(2005)

初选人群高血糖及胰岛素抵抗人群中全人群中中心性肥胖人群①

组成成分数初选人群中至少2项其他组分至少3项初选人群中至少2项其他组分

肥胖

BMI(kg/m2)

腰围(cm)

腰臀比

>30及

>0.90(男)，0.85(女)

>102(男)，>88(女)

不同人种采用特定的腰围切点：华人：男≥90cm 女≥80cm

血脂紊乱

TG(mmol/L)

HDL-C(mmol/L)

≥1.70及或

<0.9(男)，<1.0(女)

≥1.70②

<1.04(男)，<1.30(女)

≥1.70②或接受相应的调脂治疗者

<1.03(男)，<1.29(女)或接受响应的调脂治疗者

高血压

SBP/DBP

(mmHg)

≥140/90

≥130/85

≥130/85及/或已确诊为高血压并治疗者

高血糖

FBG(mmol/L)

2Hbg(mmol/L)

≥6.1及/或

≥7.8及/或已确诊为糖尿病并治疗者

≥6.1

≥5.6及/或已经确诊为糖尿病并治疗者

胰岛素抵抗

FBG(mmol/L)

2hBG(mmol/L)高胰岛素正糖钳夹试验的M值上四分位数--

微量白蛋白尿

尿白蛋白

(μg/min)

尿白蛋白/肌酐

(mg/g)

≥20

≥30

① 如果BMI> 30 kg/m2，不需要测量腰围，即可诊断为中心性肥胖。② NCEP-ATP III及IDF诊断标准中，高甘油三酯和低HDL-C分别作为2个单独的组分。③ 如果FBG超过5.6 mmol/L(或100 mg/dL)，推荐进行口服葡萄糖耐量试验，但对诊断MS并非必备检查。在临床实践中，IGT亦可作为诊断依据，在MS流行病学研究中，只用空腹血糖或已被诊断为2型糖尿病。但在流行病学研究中也多结合筛查糖负荷后2小时血糖，以期早期预防及发现糖尿病。

2型糖尿病血糖控制目标

大多数2型糖尿病患者合并“代谢综合征”的其他表现，如高血压、血脂异常、肥胖症等。伴随着血糖、血压、血脂等水平增高及体重的增加，2型糖尿病发生并发症的风险以及其危害亦显著增加。因而，2型糖尿病科学、合理的治疗应该是综合性治疗，包括降糖、降压、调脂、减重和改变不良生活习惯等措施。降糖治疗包括采用饮食控制、合理运动、血糖监测、糖尿病自我管理教育和降糖药物等综合性治疗措施[27]。

2型糖尿病理想的控制目标值见表14，治疗未能达标不应视为治疗失败，控制指标的任何改善对病人都将有益，将会降低相关危险因素引发的并发症风险，如HbA1c水平的降低(见图2)与糖尿病患者微血管并发症及神经病变的减少密切相关[14]。表15是2007年IDF餐后血糖管理指南中提出的血糖控制目标值[135]。

HbA1c是血糖控制的主要指标，在不发生低血糖的情况下，应使HbA1c水平尽可能接近正常水平(反映正常空腹及餐后血糖浓度)[30]。血糖控制应根据自我血糖监测(SMBG)的结果以及HbA1c水平综合判断，HbA1c水平不仅可评估2~3 个月内患者的血糖控制水平，而且还可用于判断血糖检测或患者自我报告血糖检测结果的准确性及SMBG监测次数安排是否足够多。表13列举DCCT经过2~3 个月重复检测血糖和HbAlc的分析结果，即HbA1c水平与平均血糖水平的关系[136]。在重视血糖控制的同时亦应该重视对血脂异常、高血压以及肥胖或超重等的调控，这将有利于减低微血管及心血管并发症发生的风险[14，137]。

表13 HbA1c与平均血糖水平的相关关系

HbA1c(%)平均血浆葡萄糖水平

mg/dlmmol/L

81357.5

71709.5

820511.5

924013.5

1027515.5

1131017.5

1234519.5

血糖控制目标必须个体化，儿童、孕妇、老年人以及有严重合并症患者的血糖控制目标不宜太严格(特殊人群的控制标准参见相关章节)，有严重或频发低血糖史以及生存期在5年以内的患者亦不宜制定严格的控制目标。

治疗方式根据患者是否存在超重/肥胖而有所不同，治疗路线图见图3。

 

 

图2. HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%。

表14中国2型糖尿病的控制目标

指标目标值

血糖(mmol/L)空腹

非空腹 4.4-6.1

4.4-8.0

HbA1c 6.5

血压(mmHg)130/80

BMI(Kg/m2)男性

女性 25

24

TC(mmol/L) 4.5

HDL-C(mmol/L)1.0

TG(mmol/L) 1.5

LDL-C(mmol/L)2.5

尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)

男性

女性 2.5(22mg/g)

3.5(31mg/g)

主动有氧活动(分钟/周)150

表15 IDF2007餐后管理指南中建议的控制目标*[135]

HbA1c <6.5%

餐前(空腹)血糖 5.5mmol/L(<100mg/dl)

餐后2小时血糖 7.8mmol/L(<140mg/dl)

糖尿病处理的更高目标是，在安全的前提下尽可能的把所有血糖参数降至接近正常。上述目标为启动和监测高血糖临床处理的一个框架，但血糖控制目标应个体化。本目标不适用于儿童和孕妇。

图3 2型糖尿病治疗程序图

根据患者体重选择治疗方案

超重、肥胖患者

饮食、运动、控制体重

二甲双胍

3个月血糖未达标 → 加用以下药物中的一种或多种：

噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类

ɑ-糖苷酶抑制剂

3个月血糖未达标→加用胰岛素

正常体重患者

饮食、运动、控制体重

+以下药物中的一种或多种：

二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、

格列奈类、ɑ-糖苷酶抑制剂

3个月血糖未达标→加用胰岛素