脂肪生成的转录调控——迈向代谢性疾病治疗的新时代

　　(2012年美国糖尿病学会(ADA) 学术年会Banting 演讲)

　　2012年美国糖尿病学会(ADA) 学术年会Banting奖获得者Bruce.M.Spiegelman教授来自位于美国麻省波士顿的哈佛医学院Dana-Farber癌症研究中心，是细胞生物学和医学教授，近三十年来一直走在分子代谢研究的前沿。他对脂肪组织和脂肪因子在系统代谢中作用的开创性认识以及从转录水平上对脂肪分化和生理活动的阐释不断地推动着肥胖、糖尿病以及胰岛素抵抗相关研究的进展。

　　Spiegelman博士首次提出炎症反应是胰岛素抵抗的中心环节，确定了脂肪生成的主要调节因子PPARγ，阐述了PPARγ辅助活化因子PGC-1在能量代谢和热量生成中的作用，明确棕色脂肪组织分化过程中的决定因子PRDM16转录因子。

　　Spiegelman教授首先强调在成人体内存在一定量的棕色脂肪组织。他研究证实PRDM16分子可决定肌细胞和棕色脂肪细胞的相互转化，并发现皮下白色脂肪组织(WAT)在极度寒冷或持续的肾上腺素刺激下可以“棕色化”，表达解耦联蛋白1(UCP1)并且产热。成人棕色细胞(BAT)分为两类：与肌细胞共起源的经典棕色脂肪细胞以及由WAT“棕色化”形成的“浅棕色”细胞。PRDM16刺激即可促使WAT“棕色化”，改善机体的代谢状况。在人类，运动可以有效地促进WAT“棕色化。近10年的研究证实PGC-1α是人类等哺乳动物通过运动获得诸多益处的关键调控因子，可促使白色脂肪线粒体增多并表现某些棕色脂肪的特征。Spiegelman教授发现PGC1α在棕色脂肪中的含量高于白色脂肪;在红肌中的表达高于白肌;过表达PGC1的肌肉组织有促进WAT“棕色化”的作用，而这种促转化作用是通过分泌一种称为“Irisin”的物质来完成的，他进一步证实Irisin促进WAT中静息浅棕色前体细胞发生棕色化。

　　Spiegelman教授证实 Irisin高度保守，人和小鼠相似度达到100%，并发现适当提高Irisin体内浓度(2-3倍)可显著增加WAT棕色化并改善机体糖代谢。运动增加肌肉组织Irisin的分泌，Irisin作用于WAT，启动其产热相关基因表达。Irisin在运动中对其他器官的作用是Spiegelman教授接下来的研究方向。通过把免疫球蛋白的Fc段加入Irisin C末端可使Irisin-Fc在血清中半衰期延长到9天，为其临床应用奠定基础。 Spiegelman教授目前正在进行浅棕色细胞的分离和克隆工作。

　　(魏晓伟 摘译 马晓伟 审校)