老问题新认识：对脂肪酸与肥胖和胰岛素抵抗关系的再评价

　　钱荣立 编译

　　【提要】 美国牛津糖尿病中心的Karpe F等近期发表的“Fatty acids，obesity，and insulin resistance :time for a reevaluation”(Diabetes,2011,60:2441)。根据他们自己的研究和文献对脂肪酸(FA)在肥胖和IR中的关系撰文提出新认识。首先，非酯化脂肪酸(NEFA)的基本功能现在认为NEFA是将储存在脂肪组织的TG转运到其利用处的转运工具，而不只是供肝、心肌等利用。第二，上身和腹部皮下脂肪堆积是NEFA主要来源，不同于普遍认为只有一小部分NEFA来自腹内脂肪组织。第三，空腹血浆NEFA几乎全部来自脂肪细胞内TG水解，但餐后血浆NEFA约40~50%来自食物脂肪乳糜颗粒中的TG被LPL水解，脂肪利用被胰岛素抑制，在富含碳水化合物餐后NEFA浓度下降。第四，NEFA升高伴急性IR，常见于肥胖，控制不良的糖尿病患者，IR伴异位脂肪——脂肪组织以外的胰岛素效应组织如骨骼肌细胞脂质增加(细胞TG)，反映脂肪清除损害甚于摄取。现撷其精要摘译如下，供广大读作者参考。

　　【关键词】非酯化脂肪酸;肥胖;胰岛素抵抗;甘油三酯

　　Reevaluation of fatty acids, obesity, and insulin resistance QIAN Rong-li. Department of Endocrinology, Peking University First Hopital, Beijing 100034, China

　　【Summary】 Fredrik Karpe，et al. from Oxford Centre for Diabetes，United States, recently reported“Fatty acids, obesity, and insulin resistance: time for a reevaluation”(Diabetes 2011, 60:2441) and showed another side to the fatty acids/insulin resistance story: (1) Nonesterified fatty acids (NEFA) are the vehicle by which triacylglycerol (TG) stored in adipose tissue and transported to its sites of utilization, not only used by tissues such as the liver and myocardium. (2) The abdominal subcutaneous fat depot is the dominant source of NEFA, and—against popular belief—only a small proportion of the systemic NEFA concentrations arises from intraabdominal adipose tissue. (3) In the fasting state, plasma NEFA arise almost entirely from hydrolysis of TG within the adipocyte, but fatty acids may constitute 40–50% of the total plasma NEFA pool in the postprandial period, while suppressed during high-carbohydrate diets. (4) Elevated NEFA concentrations associated acutely with IR often occurred in individuals with poorly controlled type 2 diabetes, IR associated with ectopic fat deposition — in nonadipose tissues such as in skeletal muscle, an increase in intramyocellular lipid (cellular TG), may reflect impaired disposal of fat as much as increased uptake. Here we translate the essentials in the following article.

　　【Key Words】Nonesterified fatty acids (NEFA); Obesity; Insulin resistance; Triacylglycerol (TG)

　　美国牛津糖尿病中心的Karpe F等最近以“Fatty acids，obesity，and Insulin Resistance :Time for a Reevaluation”(Diabetes 2011,60:2441)为题，根据他们自己的研究和文献对脂肪酸(FA)在肥胖和IR中的关系撰文提出新认识。文献上一直认为血浆非酯化脂肪酸(NEFA)即游离脂肪酸(FFA)介导许多不良代谢效应，如胰岛素抵抗，胖人FFA浓度升高是由于脂肪组织增加和被动员的结果，正常被胰岛素抑制，当其本身成为IR，脂肪分解进一步增加而导致恶性循环，但据我们的资料和最近文献，事实并非如此，显示了“FA作为代谢罪人”的另外一面。早在上世纪50年代就已阐明血浆NEFA的基本功能，血浆NEFA来自脂肪组织，被肝、心肌组织利用，但不被脑组织利用，现在认为NEFA是将储存在脂肪组织的甘油三酯(TG)转运到其利用处的运载工具，转换迅速，血浆半衰期约2~4分钟。腹部皮下脂肪堆积是NEFA主要来源，很少来自肢体皮下脂肪，不同于普遍认为的只有一小部分NEFA是来自于腹内脂肪组织(wielsen S,et al.J Clin Invest 2004,113:1582)空腹血浆NEFA几乎全来自于脂肪细胞内TG的水解，餐后NEAF生成途径是由脂肪组织的毛细血管内的脂蛋白脂酶(LPL)，水解携带饮食脂肪乳糜颗粒中的TG而来，并进入脂肪细胞储存，但有部分溢出而进入血浆NEFA池，这部分叫溢出物(spillover)，因此餐后血浆NEFA池成分改变，同位素示踪显示溢出的FA占血浆NEFA池的40%~50%。胖人LPL作用率(等位脂肪组织)比瘦人低，实际参与总NEFA中来自脂肪组织低于瘦人，较多富含TG脂蛋白未被脂解，进入脂肪组织被酯化，剩余脂蛋白最后被肝摄取。脂肪利用被胰岛素迅速抑制，因此在富含碳水化合物的餐后刺激胰岛素释放，NEFA浓度下降，血浆NEFA浓度节律显示过夜空腹最高，每次餐后下降，生理状态下血浆NEFA浓度范围300~600μmol/L，一般女性高于男性，过夜空腹72小时后为1300μmol/L，运动时脂肪被从脂肪组织动员供给工作肌肉，NEFA浓度上升，跑步前应激时可增加到1720μmol/L。研究表明，合理良好控制的T2DM患者，血浆NEFA浓度并无明显升高，但控制不良的患者是增高的。

　　脂肪酸与病理生理：早在1963年Randle(Randle P，et al.Lancet 1963,1:785)提出葡萄糖—脂肪酸环，指出NEFA升高伴醣代谢异常，首先是损害胰岛素敏感性。Eckel等2005年(Eckel RH，et al. Lancet 2005,365:1415)确定NEFA升高与IR之间的联系时指出“发生IR的主要参与者是血循环过量的FA”。用TG(脂乳)+小剂量肝素行静脉灌注试验，因肝素可自其内皮细胞结合处释放并激活LPL，LPL在与脂肪乳作用而释放出NEFA，显示出NEFA升高伴急性IR及外周葡萄糖摄取与肝糖异生、IGT和肝胰岛素清除减低，如此高浓度的NEFA(1500μmol/L)常见于肥胖和糖尿病。NEFA升高可损害内皮功能和升高血压。但就此认为NEFA浓度升高是代谢和心血管病的标志还需要进行有说服力的循证学前瞻研究。但大系列Paris前瞻研究表明基础血浆NEFA浓度升高增加高血压、骤死和癌症死亡的风险(Fagot-Campagana A et al. Int J Epidemiol,1988,27:808)。

　　IR伴异位脂肪——脂肪组织以外的胰岛素效应组织，如骨骼肌的细胞脂质增加(细胞TG)伴随IR，当进行腹腔内脂质/肝素灌注时，同时明显可见肌细胞内TG堆积，可能反映对脂肪清除的损害甚于摄取。

　　肥胖与NEFA浓度关系：该文搜集PubMed 2009文献，分成超重/肥胖和非超重(对照)两组按Jame程序(James WPT，1976)根据性别，身高和BMI估算体脂量分别为4.2kg和16.3kg，计算两组间脂肪量和NEFA差别，结果肥胖组NEFA浓度最高，但平均差别不大而且与体脂量无关，支持空腹血浆NEFA浓度与体脂量无关，作者进一步将BMI按五分位分组计算每组平均浓度，清楚显示BMI与空腹NEFA浓度间完全无关。作者研究发现肥胖男性脂肪量是对照组瘦人的2.5倍，但24小时NEFA浓度两者几乎一样(McQuaid SE et al.Diabetes 2011,60:47)，总体的NEFA出现率与每公斤脂肪量的出现率呈正相关，即超重者比瘦人提供更多的NEFA。上身皮下脂肪参与全身NEFA最多，作者直接测腹部皮下脂肪释放的空腹NEFA，用动-静脉不同方法测脂肪组织血流以显示NEFA产生率。结果发现腹部皮下脂肪组织(每100g)对比总体脂肪量交叉研究显示负相关。即由于脂肪量增加所以每单位重量脂肪组织释放NEFA减少，而与空腹胰岛素呈强正相关，提示IR的高胰岛素血症或长期适应高胰岛素血症FA释放呈降调节。

　　NEFA浓度空腹最高是正常的为回应碳水化合物吸收释放胰岛素的抗脂解作用，NEFA浓度餐后下降，作者测餐后白天或夜间NEFA浓度在胖人及IR者升高，因为胖人脂肪组织由于IR因胰岛素抗脂解作用不良，胖人早餐后抗脂解作用减低，但其余19小时无区别。饮食成分脂肪和碳水化合物组成能影响餐后NEFA浓度，高脂组与高糖组之间空腹NEFA浓度无差别，高脂组餐后和白天NEFA的抑制几乎完全消除，而胰岛素敏感性无改变。

　　结论：根据作者的研究和近年文献提出以及既往关于NEFA即FA介导许多不良代谢效应，如IR胖人FA浓度高是脂肪组织增加和被动员的结果，正常可被胰岛素抑制等认识不同。首先关于NEFA的基本功能现在认为NEFA是将储存在脂肪组织的TG转运到其利用处的转运工具，而不只是供肝、心肌等利用。第二，上身和腹部皮下脂肪堆积是NEFA主要来源，不同于普遍认为只有一小部分NEFA来自腹内脂肪组织。第三，空腹血浆NEFA几乎全部来自脂肪细胞内TG水解，但餐后血浆NEFA约40~50%来自食物脂肪乳糜颗粒中的TG被LPL水解，脂肪利用被胰岛素抑制，在富含碳水化合物餐后NEFA浓度下降。第四，NEFA升高伴急性IR，常见于肥胖，控制不良的糖尿病患者，IR伴异位脂肪——脂肪组织以外的胰岛素效应组织如骨骼肌细胞脂质增加(细胞TG)，反映脂肪清除损害甚于摄取。当脂肪量增加但单位(每千克)脂肪NEFA释放不增加而呈降调节，以致胖人甚至有严重IR而无NEFA升高，尚需更多动力学研究来阐明肥胖和脂肪酸之间的动力学关系。在缺乏可靠证据解释肥胖IR抵抗时脂肪组织输送过多NEFA，转而解释强调是由于脂肪组织储存损害或脂肪因子/脂肪相关炎症细胞因子的调节功能异常。总之，到了重新评价脂肪，脂肪酸和IR之间关系的时候了。[编译自Karpe F, Dickmann JR, Frayn KN. Fatty acids, obesity and insulin resistance: time for reevaluation. Diabetes,2011,60:2441.]