【摘要】地特胰岛素作为新一代长效胰岛素类似物，以独特的分子结构，作用更接近生理性基础胰岛素分泌。大量的循证医学证据显示地特胰岛素对于T1DM、T2DM患者均能有效降低血糖，减少个体血糖变异，降低低血糖事件发生率，同时减少胰岛素注射所引起的体重增加，具有成本-效益优势。

　　【关键词】地特胰岛素;糖尿病

　　Detemir: A basal insulin analogue with both the effect and benefit ZENG Long-yi, Department of Endocrinology, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China

　　【Summary】Insulin detemir is a long-acting insulin analogue. Its pharmacodynamics profile is similar to that of the physiological insulin due to its unique molecular structure. Accumulated data from both randomized controlled trials and clinical observations have shown its efficacy and safety in patients with diabetes mellitus, type 1 and 2, in reducing individual glucose variability, lowering risk of hypoglycemia, and causing less weight gain. Thus it is superior in cost-effect.

　　【Key Words】Detemir; Diabetes

　　目前，糖尿病在全球范围内急剧蔓延，已成为继肿瘤和心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。胰岛素是治疗糖尿病的有效药物，但在降糖的同时会带来低血糖和体重增加等不良反应。地特胰岛素为可溶性长效胰岛素类似物，其分子结构是去除人胰岛素B30位的苏氨酸，并在B29赖氨酸上连接14碳烷酸。皮下注射后，地特胰岛素通过14碳烷酸链的作用自身聚合形成双六聚体而延长吸收时间，同时，地特胰岛素分子通过与皮下组织的白蛋白可逆性结合，进一步减缓吸收入血的速度。此外，在血液循环中，98%的地特胰岛素分子与血浆白蛋白可逆性结合，从而延缓了胰岛素分子从循环血液向外周靶器官的扩散和分布[1-2]。地特胰岛素这种独特的分子结构和作用机制使其作用时间长达24 h，并接近生理性基础胰岛素分泌，减少血糖波动。

　　一、地特胰岛素的药代动力学特点

　　正糖钳夹试验数据显示，地特胰岛素的剂量在0.1～1.6 U/kg时，起效时间为0.8～2 h，且起效时间随剂量的增加而缩短。临床常用剂量0.4 U/kg和0.8 U/kg的起效时间分别为1.1 h和0.8 h，作用时间分别为23.7 h和23.9 h[3]。与NPH胰岛素相比，地特胰岛素具有更长的作用时间(24 h vs 15.3 h)及更低的峰值，在显著改善血糖控制的同时，夜间低血糖风险更低[4]。对多项在T1DM和T2DM患者中进行的正糖钳夹试验结果进行分析，结果显示地特胰岛素和甘精胰岛素的作用时间在T1DM患者中均接近24 h，在T2DM患者中则超过24 h[5]，在临床相关剂量(0.4和0.8 U / k g)两者具有近似的药效学曲线[6]。

　　二、地特胰岛素的临床疗效评价

　　多项大型随机对照临床试验的数据显示，1次/d地特胰岛素能够显著改善糖尿病患者的血糖控制，有效降低空腹血糖和HbA1c水平。Philis-Tsimikas等比

　　较了1次/d地胰岛素和NPH在T2DM患者中的疗效和安全性。该研究将504例口服降糖药物血糖控制不佳的T2DM患者随机分为地特胰岛素早晨组、地特胰岛素晚间组和NPH晚间组。经治疗20周，3组HbA1c水平分别下降1.58%、1.48%和1.74%;与NPH相比，地特胰岛素晚间组的全部和夜间低血糖分别显著减少53%和65%，同时，地特胰岛素晚间组的体重增加(0.7 kg)显著少于NPH组(1.6 kg)(P=0.005)[7]。上述研究表明，在口服降糖药物控制血糖不佳的基础上加用1次/d地特胰岛素或NPH治疗，可达到相似的血糖控制，但地特胰岛素能显著降低患者全天及夜间低血糖风险，并且体重增加更少。

　　LIGHT[8]研究在1863例OADs控制不佳的T2DM患者中比较加用1次/d地特胰岛素或甘精胰岛素的疗效，结果显示，加用基础胰岛素治疗3个月后，地特胰岛素和甘精胰岛素在相似剂量下均显著改善血糖控制，两组HbA1c均各自下降1.3%。Raskin等[9]研究显示，在基础-餐时治疗中，相似剂量下1次/d地特胰岛素和甘精胰岛素同样显著降低HbA1c(分别为-1.1%和-1.3%)，差异无统计学意义，且两种胰岛素的全天血糖谱相似。由此可见，相似剂量下的地特胰岛素和甘精胰岛素在24 h血糖控制疗效方面水平相当。

　　良好的血糖控制可延缓糖尿病并发症的发生、发展。2012年的糖尿病治疗指南指出早期的降糖治疗除了生活方式干预加二甲双胍外，还包括联合其他OADs、肠促胰素和基础胰岛素的治疗[10]。TRANSITION[11]研究评价了1次/d地特胰岛素联合西格列汀和二甲双胍治疗的有效性和安全性。该研究将217例接受二甲双胍联合其他降糖药(包括磺脲类)治疗血糖仍控制不佳的T2DM患者随机分为两组，分别接受二甲双胍+西格列汀+地特胰岛素(地特胰岛素组)或二甲双胍+西格列汀

　　磺脲类(对照组)降糖治疗。经治疗26周发现，地特胰岛素组的HbA1c下降达到1.44%，显著高于对照组(0.89%，P<0.001);地特胰岛素组的FPG下降达到3.7 mmol/L，显著高于对照组(1.2 mmol/L ，P <0.001);两组体重及BMI均有轻度降低，但差异无统计学意义;两组低血糖发生率均较低，分别为1.3次/人·年和1.7次/人·年(P =0.96)。该研究证实1次/d地特胰岛素联合西格列汀能更好地控制血糖，降低低血糖的发生，并具有轻度减轻体重的作用。

　　DeVries JH等[12]评估了利拉鲁肽联合二甲双胍治疗HbA1c未达标(HbA1c≥7%)的T2DM患者加用地特胰岛素的疗效。研究纳入北美和欧洲使用二甲双胍±磺脲类血糖控制不佳的988例T2DM患者，停用磺脲类药物并加用利拉鲁肽1.8 mg/d，经3个月二甲双胍联合利拉鲁肽预治疗后，323例HbA1c不达标(≥7%)，平均HbA1c为7.7%。随后将未达标的患者按1:1随机分至联合地特胰岛素组(二甲双胍+利拉鲁肽+地特胰岛素)或对照组(延续二甲双胍+利拉鲁肽原治疗不变)，治疗26周后发现，联合地特胰岛素组HbA1c下降0.5%，而对照组HbA1c升高了0.02%，两组最终平均HbA1c分别达到7.1%和7.5%(P<0.0001)。联合地特胰岛素组的HbA1c达标率明显高于对照组(43% vs 17%)。联合地特胰岛素组和对照组的平均体重分别减少0.16 kg和0.95 kg(P=0.03)，且均无严重低血糖事件发生，轻度低血糖事件的发生率分别为0.286/人·年和0.029/人·年(9.2 vs 1.3%，P=0.04)。该研究证实，地特胰岛素联合二甲双胍加利拉鲁肽治疗可有效控制血糖，且具有减轻体重和低血糖发生率低等优点，为临床实践中基础胰岛素联合肠促胰素治疗T2DM提供了循证医学证据。

　　同时，地特胰岛素在1型糖尿病患者中治疗的有效性和安全性也得到了众多的临床研究证实。PREDICTIVETM[13]研究中106例T1DM患儿(6～18岁)，原来使用包括NPH或者甘精胰岛素在内的基础-餐时治疗方案，将基础胰岛素转为地特胰岛素治疗12周后，患者的HbA1c从9.7%降至8.9%(P<0.001)，空腹血糖从10.3 mmol/L降低至9.0 mmol/L (P<0.01)，空腹血糖变异性也显著降低(P <0.05)。总体、严重和夜间低血糖的发生率均较基线有显著降低，平均总体和夜间低血糖事件分别减少6.89次/人·年(P<0.001)和2.6次/人·年(P <0.01)。另一项在2～5岁T1DM患儿的研究[14]显示，经地特胰岛素治疗1年后，降糖疗效与NPH相似，但空腹血糖降幅更为显著，低血糖发生率更低，且无体重增加。

　　Pieber等[15]对320例T1DM患者为期26周的开放性平行研究结果显示，在血糖水平控制相似的情况下，与甘精胰岛素相比，地特胰岛素治疗组的重度低血糖(1.9% vs.7.8%，P<0.05)及夜间低血糖(48.7% vs 52.6%，P<0.05)发生率更低，两组体重增加差异无统计学意义。PREDICTIVETM[16]研究中，7420例T1DM患者接受地特胰岛素治疗14周后，HbA1c显著降低0.5%，空腹血糖下降1.7 mmol/L，空腹血糖变异仅为0.7 mmol/L。总体、重度及夜间低血糖事件(分别为25.2/人·年，2.2/人·年，10/人·年)均显著减少，体重下降了0.1 kg(P均<0.01)。可见，地特胰岛素用于T1DM的基础-餐时治疗时，不仅能有效控制血糖，还可减少总体、夜间低血糖事件及体重增加。

　　三、地特胰岛素的安全性评价

　　胰岛素在治疗糖尿病的过程中往往会引起体重增加，而体重增加可能会抵消血糖达标的部分获益。PREDICTIVETM[17]研究证实，地特胰岛素可显著减少体重增加，且对体重的影响依赖于BMI，BMI越大的患者体重获益越多，对于体重偏轻的患者反而会有轻度增加。无论是T1DM还是T2DM患者，使用地特胰岛素治疗引起的体重增加都较其他治疗方式更少。最新纳入的17374例T2DM患者的SLOVETM研究[18]也表明，经过地特胰岛素治疗24周后，患者的血糖水平显著改善，HbA1c下降了1.3%，而患者的体重非但没有增加，反而降低了0.6 kg，并且体重优势随着基线BMI的升高更为明显。分析地特胰岛素减少体重增加的原因，这与它独特的作用机制分不开。首先，地特胰岛素在体循环和肝脏分布的浓度比值更接近生理状态，更容易进入中枢，从而克服中枢的胰岛素抵抗，充分发挥胰岛素在中枢的调节作用[19]。其次，地特胰岛素独特的结构和药代动力学特点使其区别于其他基础胰岛素，具有较低的低血糖发生风险，减少患者防御性进食。因此，地特胰岛素可消除患者对注射胰岛素期间导致体重增加的顾虑，为胰岛素的临床应用开辟了更为广阔的前景。

　　血糖变异性是糖尿病并发症的独立危险因素[20]。地特胰岛素分子与白蛋白结合的特性带来了血糖变异性更小，低血糖发生率更低的临床优势。众多药理学和临床试验均提示，无论是在T1DM还是T2DM患者中，与传统基础胰岛素NPH或甘精胰岛素相比，地特胰岛素在显著降低个体内变异性方面显示出了一定的优势。H e i s e等[21]在51例T1DM患者进行的钳夹研究表明，地特胰岛素的降糖作用在受试者个体内的变异性显著小于甘精胰岛素和NPH(变异系数分别为27%、48%和68%，P<0.001)。

　　地特胰岛素降低个体内血糖变异性的药效学特性可以带来低血糖风险小的临床获益。Hermansen等[22]对476例口服药失效的T2DM患者随机增加地特胰岛素或NPH治疗，治疗24周发现，相对于NPH，地特胰岛素减少所有低血糖的风险达47% (P<0.001)，减少夜间低血糖风险达55%( P <0.001)。Dornhorst等[23]对293例已使用甘精胰岛素或NPH的T2DM患者换用地特胰岛素，进行14周的观察，结果显示地特胰岛素可显著降低个体内空腹血糖变异性，低血糖事件相对于NPH减少75%(从11.7事件/患人·年降低至3事件/人·年，P< 0.0001)，相对于甘精胰岛素减少81%(从4.3事件/人·年降低至0.8事件/人·年，P < 0.01)。因此，与其它基础胰岛素相比，地特胰岛素在有效控制血糖的同时，减少低血糖风险，具有良好的安全性。

　　四、地特胰岛素的药物经济学优势

　　药物经济学研究中应用较多的是成本效果分析，即以健康效果作为评价产出的标准，其结果以获得单位健康效果所需成本即成本-效果的比值来表示。质量调整生命年(QALY)是健康效果包括的一个重要指标，它将生命长短和生命质量联系起来，是经过生命质量权重调整后的生命年。成本效果分析的比值有两种：根据产生单位治疗效果所需的成本计算所得成本-效果比值(CER);根据增加1个单位的治疗效果所需增加的额外成本计算所得增量成本-增量效果比值(ICER)。

　　Tunis SL 等[24]对加拿大的T1DM和T2DM患者使用地特胰岛素和人胰岛素产生的成本和效益进行分析，发现对T1DM患者使用地特胰岛素的平均总医疗开支为83622加元，使用人胰岛素的平均总医疗开支为72016加元。尽管使用地特胰岛素的医疗费用有所增加，但它使得质量调整生命年增加了0.475 QALY，ICER为24389加元/QALY。对T2DM患者使用地特胰岛素的总医疗开支为74919加元，使用人胰岛素的总医疗开支为69230加元。同样的，质量调整生命年增加了0.305 QALY，ICER为18677加元/QALY，是具有成本效果的方案。

　　Yang等[25]结合中国的医疗实践评价了甘精胰岛素联合OADs的T2DM患者转用地特胰岛素联合OADs后产生的长期效果，结果发现，患者转换为地特胰岛素后，预期寿命增加了0.06年，质量调整生命年增加了0.48年。与甘精胰岛素相比，地特胰岛素最终节约了420美元。此研究证实地特胰岛素具有成本-效益优势，减少了各种并发症的医疗费用，降低总成本，使患者获得更多预期寿命和质量调整生命年等健康收益。

　　综上所述，地特胰岛素在T1DM和T2DM患者的治疗中均显示出良好的有效性和安全性。在临床治疗中不但能够显著改善血糖的控制，而且能够降低个体内血糖变异性，减少低血糖风险，减少体重增加，还具有良好的成本-效益优势，可有效节约社会医疗资源，是一种理想的基础胰岛素。