C-肽(C-p)是胰岛素合成过程中，由胰岛素原(proinsulin)在β-细胞裂解与胰岛素等分子分泌进入门脉循环，1967年发现之初曾认为具有胰岛素类似的生理作用，但随后研究没有证明其对糖、脂代谢的作用，而被认为是胰岛素分泌过程产生的“废物”，上世纪70年代中期被临床用为监测糖尿病人β-细胞残余功能的标志物。90年代初发现完全缺乏C-p的T1DM病人极易于发生微血管合并症，在给予C-p后引起某些糖尿病所致的功能异常明显改善，因而重新引起人们对C-p生理作用的兴趣，过去15年出现大量对C-p新的生理作用的报告，包括C-p与细胞膜的相互作用和C-p细胞内的信号作用，C-p对T1DM动物的糖尿病引起的肾脏、周围神经和中枢神经功能和结构异常的有益作用。这些信息有力支持C-p结合胰岛素治疗有益于治疗和预防糖尿病微血管并发症。

　　细胞膜相互作用：

　　早在1986年已报道C-p特异性与鼠胰腺的β-细胞结合，进而通过罗丹明(Rhodamine)标记C-p α荧光分光镜研究，证明C-p与人多种细胞如血管内皮细胞、皮肤纤维母细胞和肾小管细胞呈特异性结合[1]，C-p的饱和结合浓度为0.19nmol/L，即健康人正常C-p水平再给予外源C-p不会有进一步反应，与C-p作用的大多数组织的细胞膜结构依赖一种G-蛋白偶联受体(G-Protein-Coupled Receptor, G-P-C R)，C-p全链及其羧基端全肽呈现典型的与特异性G-P-C R相互作用的配体特性，某些报道C-p与细胞膜结合后中性化(Internalization)，在人主动脉、内膜细胞、脐动脉平滑肌细胞在未被溶酶体降解前首先位于核仁，核仁是重要的中和肽的协调站并提供细胞内C-p信号的平台，最终在这里促进某些核酸RNA编码基因的转录，这些现象说明C-p可能起转录作用并证明C-p起生长因子活性[2]。

　　C-p作用的细胞内机制：

　　生理浓度C-p引起肾小管细胞和内皮细胞内Ca2+浓度升高，C-p也引起磷酸酯酶(PLC)、数种蛋白激酶-C(PKC)异构体和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)的磷酸化，丝裂原-活化蛋白激酶(MAPK)一种或多种成分的激活。

　　被C-p引起的细胞重要的最终作用之一是其调控影响Na+，K+-ATP酶、介导PLC、PKC异构体α、δ和ε，及RhoA-激活MAPK信号[3]，在人肾小管细胞原代培养显示C-p生理浓度对Na+，K+-ATP酶活性的刺激作用。C-p的重要的细胞最终作用之二是其影响内皮细胞-氧化氮合酶(eNOS)，减低糖尿病eNOS活性，引起微循环改变，C-p生理浓度激活eNOS并呈浓度依赖型内皮细胞NO合成，C-p也经细胞内信号-调节激酶(ERK)1/2刺激eNOS的基因转录，引起eNOS蛋白细胞表达增加。这些资料证明C-p能引起内皮细胞释放NO，引起血管平滑肌松弛和血流量增加，另外C-p对Na+，K+-ATP酶和eNOS表达的影响引起兴奋/刺激一系列细胞转录因子(即cAMP-应答元素-结合蛋白[CREB]，激活转录因子1和2[ATP-1和2]，Bcl-2，PPAR-γ，ZEB，固醇调节元素-结合转录因子-1[SREBF-1]及核因子[NF]-KB)。所有这些对细胞活动如细胞生长、移动、炎症反应和凋亡都非常重要[4]。

　　最后C-p激活胰岛素受体酪氨酸激酶，INS-1酪氨酸磷酸化及糖原合酶激酶-3磷酸化，伴随下游作用，导致GLUT动员促进氨基酸摄取和糖原合成，提示C-p信号可以在胰岛素受体水平与胰岛素途径交互对话。

　　抗炎作用：

　　炎症是参与糖尿病血管损害的主要因素，C-p对炎症过程起多种作用，C-p能减少粘附分子如P-Selectria，细胞内粘附分子-1和血管粘附分子-1在血管内皮表面的表达，减轻白细胞-内皮素相互作用，进而证明通过内皮细胞和单核细胞两者的NF-ΚB核转位，C-p减少葡萄糖诱导的和内毒素介导的化学因子(Chemokines)白介素(IL-)-6，IL-8和单核细胞化学趋化蛋白-1的分泌。

　　C-p在生理浓度对高血糖或胰岛素引起血管平滑肌细胞的移动起保护作用[5]，更特殊的是C-p能预防和限制胰岛素对血管平滑肌细胞功能的有害作用。显然，C-p能拮抗粘附分子表达、炎症细胞因子分泌和在内皮细胞及暴露于各种炎症损伤的白细胞的ROS形成。

　　NF-ΚB的激活除加剧炎症过程外，还促进人内皮细胞凋亡，C-p能抑制葡萄糖诱导和TNF-α通过减少ROS的生成介导的NF-ΚB的激活，减少促凋亡的caspase-3水平，提高抗凋亡Bcl-2而减少细胞凋亡[6]。

　　循环作用：

　　内皮功能异常和微循环损害是T1DM微血管并发症的共同特征，血管内皮释放NO受损害和血流体力学改变继发红细胞变形性减低也是T1DM微循环的主要障碍，C-p对两者都有影响。

　　除上述生理浓度C-p刺激eNOS引起NO释放外，C-p减低和使红细胞弹性异常正常化，离体实验资料显示C-p改善红细胞变形性，C-p还通过刺激RBC Na+，K+-ATP酶，和增加RBC摄取葡萄糖引起ATP释放，血管内ATP释放刺激内皮细胞NO合成，进而扩张阻抗血管和增加局部血流量[7]。

　　动物实验和1型糖尿病人给予C-p引起多种组织血流增加已证明增强神经内血流，T1DM病人C-p灌注提高左室心肌血流量30%，改善左室收缩率，增加射血分数，缩短Q-T间期[8]，另外增强皮肤毛细血管红血球速率，血流再分配由温度调节转向营养皮肤毛细血管。

　　C-p与糖尿病肾功能：

　　在STZ糖尿病鼠进行2 h到28天C-p替代治疗研究和对照组比，早期的肾小球高滤过几乎完全可由C-p防止，尿白蛋白排出减少70～100%，直接观察监测显示C-p引起入球小动脉收缩和出球小动脉扩张而引起肾小球内压降低，实验也显示C-p可预防肾脏早期肾小球增大，机制为C-p拮抗TGF-β1和TNF-α，另外还显示C-p能预防TNF-α经由残余基因的的NF-ΚB引起肾细胞的凋亡[9]。

　　临床双盲对照研究C-p静脉灌注2 h达生理浓度，全部病例基础GFR都增高，在给予C-p后下降7%，对照组无改变，另一组早期T1DM病人经皮下泵注C-p和R. Insulin 1个月，所有病人开始都有轻度白蛋白尿，治疗后GFR下降6%，尿白蛋白排出减少>50%，而对照组无改变。还有一组早期肾病变和微白蛋白尿病人，C-p替代治疗3个月的双盲交叉试验，治疗1、2、3月分别测尿白蛋白排出量呈进行性下降，最后下降了40%[10]，而对照组无改变或轻度增加，两组血糖控制相似，血压正常，证明尿白蛋白或直接与C-p有关，动物活体观察及T1DM病人临床研究均支持C-p减轻糖尿病引起的肾功能与结构异常。

　　C-p对糖尿病神经病变的作用：

　　某些临床研究显示C-p替代治疗对T1DM的糖尿病周围神经病变(DPN)有益处，糖尿病BB/W鼠实验给予C-p替代治疗能改善周围神经功能，预防和逆转神经结构改变，包括预防糖尿病引起的轴索萎缩、脱离及腓肠神经纤维的脱髓鞘改变，给予C-p 3个月不仅导致神经传导速度(NCV)明显改善而且也减少糖尿病引起的轴索退行性变和消失，和增加神经纤维再生[11]。

　　减低NCV关键代谢异常是损害神经Na+，K+-ATP酶活性和减小NO的作用，Na+，K+-ATP酶缺陷影响Na+在神经节间的通透性，引起过膜蛋白下降，轴索内Na+堆积和降低NCV，急性神经传导减低是损害内皮NO释放导致神经内血流减少的后果，C-p治疗恢复Na+，K+-ATP酶活性，改善NO利用，继而有利于对神经内血流和NCV作用。

　　C-肽对T1DM损害神经功能的有益作用已为临床研究证明，一项C-p替代治疗3个月的双盲空白对照试验，显示NCV逐渐增加达2.7m/s，即纠正了开始神经传导异常的80%，同时改善振动觉。另一项6个月C-p替代治疗引起感觉神经传导速度、振颤觉和临床神经损害评分甚至勃起功能的改善[12]，同时也观察到病人心率变异及其他轻、中度心脏自主神经功能的改善。

　　总之，临床和实验研究证明C-p对T1DM病人DPN病理机制有多种益处。

　　脑病(Encephalopathy)

　　现在认为脑病为T1DM的认知合并症，T1DM儿童的神经行为检查表现有注意力、技巧功能、智力和记忆力的缺陷，与之相平行的IQ低和学习能力损害，MRI形态学分析发现灰质明显不足和白质量改变，病人海马和前皮质神经元明显丧失[10]，动物实验这些改变给予C-p替代可以预防甚至逆转，C-p替代治疗糖尿病鼠限制海马神经元的丢失，防止对AGEs-受体和NF-ΚB的上调，同时减少和预防糖尿病引起的滋养因子如IGF-1和2及NGF的下调。C-p治疗部分改变糖尿病动物海马回的炎症瀑发，固有的炎症瀑发能诱发氧化DNA损害，激活促凋亡应激因子，改善突触前丢失，恢复突触后激发的GLUR2的表达，防止明显的氧化DNA损害，细胞凋亡和神经元丢失[13]，这些临床前研究证据提示C-p对克服这些并发症起明显的保护作用。

　　显然，C-p已不再被认为是胰岛素合成的无关产物，它与细胞的特异性结合，它特殊的细胞内信号作用，涉及eNOS和Na+，K+-ATP酶的激活，以及它激活多种重要的转录因子，所有这些证明C-p是一种生物活性的内生肽，近15年的动物实验和临床研究也证明C-p替代治疗对糖尿病引起的周围神经、肾脏和大脑的功能与结构异常均有良好的作用，特别是目前对T1DM的微血管并发症尚无针对性的有效治疗，进一步开发长效C-p将为有利于下一步的临床试验确定其对T1DM的治疗作用。