·综述·

作者：王喜梅 吴永健

作者单位：100037中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院冠心病诊治中心

通讯作者：吴永健，E-mail:fuwaihospital@gmail.com

一、概述

糖尿病心肌病(DC)最早是由Rubler等[1]于1972提出的。DC的可能病因包括代谢紊乱、胰岛素抵抗(IR)、心脏小血管病变、心脏自主神经系统的紊乱、心肌纤维，凋亡及坏死等，其中IR在DC的发生发展过程中起重要作用，最终导致心肌细胞肥大、心肌间质纤维化、胶原沉积等病理变化。因此，DC的治疗可结合已有的有关DC的研究成果，并以其特有的发病机制为靶点，早期干预并逆转代谢异常对心肌的毒性作用将是防治DC的有效手段。

由于DC无明确的临床及病理特异性诊断标准，因此诊断较困难。1994年胡旭东等[2]报告了3例。王瑞萍等[3]报道51例老年糖尿病患者中有1例诊断为DC,这些糖尿病患者临床上均有不同程度的心绞痛及心力衰竭，尸检或心肌活检均发现心肌内广泛小血管壁增厚。

糖尿病早期的心肌改变是可以纠正的，关键是DC的早期诊断。心脏超声是评价心脏结构和功能的优先选用经典工具，而新型的磁共振成像(MRI)可研究糖尿病心肌的代谢变化。血浆标志物也有一定的参考价值。血浆的细胞金属基质蛋白酶与心脏重构紧密相关，其中纤维胶原蛋白Ⅲ型水平在IR患者中升高，预示左室早期的功能障碍。研究表明，糖尿病患者脑钠肽水平升高，并且与左室功能障碍呈正相关。然而，上述血浆标志物并没有特异性。总之，心脏超声、MRI及血浆标志物较真实反映糖尿病引起的心脏结构和功能的变化，特别在疾病的早期阶段，对于临床诊断和治疗有重要意义[4]。

IR常出现在糖尿病之前，并贯穿于糖尿病的全过程。Witteles等[5]研究发现，对非缺血性心肌病患者(排除已知的糖尿病)存在亚临床IR，与对照组相比，心肌病人群不仅明显表现出IR,而且葡萄糖耐量试验显示糖调节异常的发生率较高。IR可能发生在DC之前，但尚缺乏生物学证据证明两者的因果关系。高胰岛素血症但不存在高血糖的动物模型已证实存在左室重量增加和收缩障碍。心肌肥大被认为是通过Akt-1/mTOR信号途径所介导[6]。除了胰岛素和葡萄糖的作用，系统性应激似乎也在起作用，表明IR并不是引起心肌病的独立因素，但确与心肌病密切相关。IR可能是心肌早期能量代谢紊乱的适应性反应。当出现心肌出现收缩功能障碍时，IR是其收缩障碍加重的一个标志，而不作为介导其过程发生的促成因素[7]。

二、IR参与DC的发病机制

1.心肌能量代谢紊乱

IR对心肌细胞的损伤与IR状态下心肌细胞能量代谢紊乱密切相关，主要表现为糖和脂肪代谢异常。糖代谢异常主要表现在心肌细胞利用葡萄糖障碍和高血糖对心肌的损害作用;脂代谢异常主要表现在心肌细胞脂肪酸氧化增加及其中间产物对心肌的损害。最新研究显示，糖尿病患者心脏长期处于高血糖、高血脂的代谢环境，促进大量基因序列的改变，主要涉及有关免疫反应、细胞信号通路、增殖及转录的基因，继而引起一系列细胞结构和功能的变化[8]。

(1)葡萄糖代谢：糖尿病心肌中的糖利用降低主要是由于糖转运蛋白-1和糖转运蛋白-4的减少引起的。此外，糖尿病本身有异常的毛细血管渗透性、微血管瘤形成，以及小动脉周围的纤维化等变化，即使没有阻塞性冠状动脉疾病或左室肥大，糖尿病患者的冠脉血流储备也是减低的。高血糖也造成内皮产生血管收缩的前列素类物质合成增加，并激活蛋白激酶-C，导致心肌肥大、内皮功能障碍及心室肥大。蛋白激酶-C通过降低NO的生物利用度和增加氧自由基的产生导致内皮功能障碍[9]。高血糖状态下，蛋白激酶C和NO诱导部分心肌细胞收缩蛋白或钙调节蛋白糖基化异常，导致心肌功能异常[10]。高血糖可导致一些细胞因子的产生和RAAS系统的激活，继而引起胶原蛋白和纤维化组织沉积，和增加的糖基化作用共同导致心肌的僵硬度增加，导致心肌功能障碍[11]。长期高血糖毒性作用能促进血浆和组织蛋白质非酶糖化，形成晚期糖基化终产物的形成和沉积，导致心肌收缩功能和顺应性减低。

(2)脂肪酸代谢：升高的游离脂肪酸(FFA)是DC发生发展病理过程中的主要促成因素之一。IR状态下心肌细胞从利用葡萄糖和脂肪酸功能转变为几乎全以脂肪酸氧化提供能量，导致心肌脂质的蓄积，促进脂毒性的发生。脂类氧化中间产物如神经酰胺可造成心肌细胞的凋亡，损伤心肌功能。

IR患者FFA水平升高，损伤Akt-1激活或胰岛素信号通路，形成正反馈效应，进一步加重IR。FFA不仅影响糖代谢和氧化磷酸化，脂肪酸氧化需要更多的氧，脂肪酸代谢氧化产生的中间物可损伤心肌的钙离子平衡，加重心肌障碍。研究发现心肌FFA含量代谢增强的转基因小鼠左心室充盈异常、左右心房增大，且心肌损伤程度与心肌对FFA的摄取量呈正比[12]。FFA抑制丙酮酸脱氢酶，损害心肌能量代谢，导致糖分解中介物和神经酰胺的产生，造成凋亡的增加[13]。

2.胰岛素信号传导通路异常

(1)P13K/PKB/Akt信号激活通路改变：IR主要由胰岛素诱导的P13K/PKB/AKT信号激活通路改变引起，其机制主要是长链脂肪酸氧化产生的神经酰胺诱导PKC通路而抑制PKB /AKT通路的激活，以及长链脂肪酸依赖产生的甘油二酯诱导蛋白激酶C的激活，引起IRS-1蛋白丝氨酸磷酸化，抑制P13K/PKB/AKT信号通路[14]。另外，胰岛素依赖性mTOR/p70S6K的激活诱导丝氨酸磷酸化并抑制胰岛素受体底物-1(IRS-1)[15]。针对这种机制，有学者提出采用阻断IR的上游信号或直接调节胰岛素信号通路来增强胰岛素敏感性。

(2)IRS-1：胰岛素受体底物(IRS)是细胞内胰岛素信号传导的重要分子，其中IRS-1、IRS-2作为胰岛素生物调节作用的中间体，对胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)发挥代谢调节、维持胰岛β细胞功能、促进个体的正常生长发育等所必需，是IGF-1等受体酪氨酸蛋白激酶(RTK)的专一性内源底物，对发挥胰岛素生物活性具有重要意义。

正常情况下，胰岛素和IGF-1激活P13K/PKB/AKT参与胚胎时期和出生后的心肌生长。胰岛素和不同的生长因子(IGF-1)和神经体液促肥大的激动剂(如血管紧张素Ⅱ)，这些激素都可激活MAPK 或P13K/PKB/AKT信号传导，促进细胞生长和蛋白质合成，抑制蛋白质分解。IRS-1蛋白丝氨酸磷酸化后明显减低其与P13K亲和力，从而减弱它的活性，并能导致IRS-1蛋白降解加速。过多的IRS-1蛋白丝氨酸磷酸化可能损伤下游正常的代谢性胰岛素信号传导，引起IR[16]。

3.氧化应激

IR过程中伴随氧化应激或心肌活性氧簇(ROS)水平升高，对DC的发生发展起着不可忽视的作用。过多的ROS可通过激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号转导级联反应，抑制胰岛素信号转导通路途径中多种蛋白激酶和磷酸酶活性，影响蛋白磷酸化过程，减弱胰岛素刺激的IRS与P85相关的P13K在低密度线粒体的活性，干扰正常胰岛素刺激IRS和P13K在胞液和低密度微粒体的重分布，进而减弱胰岛素刺激的GluT4从胞浆向胞膜转位，可导致细胞死亡、细胞DNA损伤及DNA修复路径的丧失[17]。过多ROS介导的细胞死亡促进心肌的异常重塑，最终导致DC特异性的形态和功能异常。除了导致细胞死亡，增加的ROS还通过其他机制造成心脏功能障碍，如增强了高血糖诱导的蛋白激酶C的激活，使糖基化终产物增加，其通过醛糖还原酶途径增加了血糖的不稳定状态[18]。此外，过多的ROS还可造成线粒体的解耦联，使心肌能量产生受损。氧化应激还影响GluT4的表达，从而减弱胰岛素介导的细胞对葡萄糖的摄取。氧化应激导致IR，继而引起机体的一系列病理生理变化，最终导致DC的发生，DC进而加重系统性的氧化应激，形成恶性循环。实验表明抗氧化治疗可改善心肌病的进展。

4.其他因素

IR是引起2型糖尿病发病的主要因素，并在其相关的代谢异常(血脂异常、高血压)起着关键的作用。肥胖，尤其内脏肥胖者，与胰岛素敏感性呈负相关。脂肪细胞FFA的释放将阻断胰岛素信号传导通路，导致IR。此外，脂肪细胞特异性化学信号分子、脂肪细胞源性因子(如肿瘤坏死因子-alpha、脂联素、抵抗素)，可能也调节潜在的IR[19]。

5.IR对心脏功能的影响

2型糖尿病患者的胰岛素敏感性降低，其中内皮功能障碍，自主神经系统的调节改变及炎症反应等参与IR的发生。心肌IR损害心脏功能并不仅仅局限在心肌能量代谢障碍的阶段，并且这种心脏改变独立于血液动力学的影响。在动物模型中发现即使心脏功能正常，当心肌氧耗增加时，能量代谢效率是减低的。即使在非肥胖、非高血压病人群中，IR也可以造成心脏舒张功能障碍，认为舒张功能障碍是DM前处于IR状态时的早期表现。研究表明无论是血压正常或高血压的糖尿病患者，空腹血浆胰岛素水平均是心脏肥大最强的独立危险因素[20]。

三、小结

越来越多的研究表明，IR介导的心肌代谢紊乱是导致DC发生的主要机制。但DC是由多因素引起的，单一IR并不能完全解释其发病机制，且IR及继发的高胰岛素血症、高血糖贯穿于2型糖尿病全过程，并最终导致DC的发生。而1型糖尿病是由于胰岛β细胞自身免疫破坏而导致的胰岛素绝对缺乏，那么这时IR将无法解释T1DM所致的心肌病。 因此要理性看待IR在DC发病中的作用，IR是DC 的发生发展过程重要的环节，还是心肌发生能量代谢紊乱后的一种表现?这一问题的解决仍需进一步深入的研究，“IR究竟是DC的因还是果”这一理念的提出将对DC以后的研究开辟一个新的领域，这一问题的阐明也将对DC的防治产生重大的影响