·卷首语·

作者：纪立农

作者单位：100044 北京大学糖尿病中心，北京大学人民医院

2009年是国际糖尿病界在医学史上首次对如此多的在短时间内发表的与糖尿病相关的一系列重大研究结果进行消化、吸收和反思的一年。无论是糖尿病的基础还是临床研究在近年中取得的成果均将对我们对糖尿病的认识、防治策略的制定和今后研究方向的选择产生重大的影响。

对1型和2型糖尿病的大样本全基因组相关分析研究，发现了多个与糖尿病发生的易感性相关的基因，其中与2型糖尿病相关的基因已经达到20多个。对糖尿病基因研究的突破揭开了素有“遗传学家噩梦”之称的复杂遗传疾病的面纱，让长期处在挫折、沮丧和无奈阴影中的从事糖尿病遗传学研究的人员倍感欣喜。同时随着利用全基因组相关分析研究的数据对表型-基因型关系的深入研究，人们也发现了许多与“非疾病”性状如空腹血糖、血压和体重相关的基因。这些研究结果无疑将对糖尿病的发病机制和病理生理研究以及与血糖代谢相关的生理学研究产生巨大的影响[1-2]。

但是，对那些被发现的糖尿病易感基因在临床应用的研究中发现，这些遗传信息对临床工作中预测糖尿病发生的风险和指导个体化的药物治疗的价值非常有限。例如，经典的糖尿病风险预测因子如糖尿病家族史、体重、高血压、年龄等对糖尿病发生风险的预测能力要远远高于所有糖尿病基因综合的预测能力。这使人们认识到，目前我们对糖尿病遗传背景的了解或许只是“冰山的一角”。其他可能与糖尿病遗传易感性相关的更重要的遗传因素(如 “表观遗传现象”、“罕见突变”等)尚待揭示。 但是，不容忽视的是，因决定当前糖尿病在全世界大流行的主要的因素是环境改变所导致的生活方式的改变，也许环境因素的变化本身对糖尿病发生风险的影响可能被大大地低估了。例如，初步的研究生活方式与遗传因素相互作用的研究结果显示，在那些具有健康生活方式的个体，糖尿病易感遗传背景对糖尿病发生风险的影响并不能得到体现[3]。如果这种研究结果得到进一步的证实，则具有重大的临床意义。首先，这意味着遗传信息不能指导个体化的生活方式干预，因此生活方式干预仍具有普世意义。其次，虽然我们可以期待通过对糖尿病遗传基础的最终了解来实现通过纠正遗传缺陷和发现更有效的针对糖尿病病因的药物来预防糖尿病的发生，但是，在相当长的一段时间里，生活方式干预仍然是预防糖尿病最有效和最实际的手段。因此，研究更有效的通过生活方式干预糖尿病发生的方法和如何在更广大的人群中去有效落实仍是临床医学研究需要解决的重大课题。因近年来越来越清楚地认识到，多种疾病如一些肿瘤(如生殖和消化系统肿瘤)、心脑血管疾病、高血压等同属于“生活方式病”，具有共同的发病土壤[4]，因此仅以预防糖尿病为目标的研究从长远的“投入/产出”和“实用价值”角度来讲是不经济和缺少实际应用价值的。因此，今后的干预研究需要更多的学科合作在更大的范围内研究生活方式干预措施对多种疾病中间指标和临床终点的影响。

虽然生活方式干预是目前具有最确切的临床证据和得到临床指南强力支持的预防糖尿病的措施，但是因为在干预措施的落实上需要克服行为和社会资源的障碍，生活方式干预真正成为糖尿病防治实际工作中的常规有效手段尚有很长的过程。在此过程中，仍有探索其他干预手段的必要。目前虽然已有多个药物能够减少糖尿病前期向糖尿病转化的临床试验证据，但是这些临床研究所采用的干预药物均是降糖药物，其在疾病预防中的价值仍有待探讨。例如，胰岛素增敏剂虽然是目前最有效的预防糖尿病的药物，但是该药物在减少糖尿病发生风险的同时还增加了受干预对象心衰和骨折发生的风险[5]。此外，如果糖尿病高危患者仅靠药物来预防更高血糖的发生而减弱了生活方式干预的强度，则由更强化的生活方式干预的所带来的更多益处(如减少糖尿病、心血管病和某些肿瘤的发生风险)将有可能被更高血糖发生风险减少这个单一益处所取代。从更广义的角度去评价，这种对单一因素干预的措施对人类健康促进作用的长远价值甚至可能是负面的。因此，以预防糖尿病高危人群多种临床结局为目标的多种药物(polypill)[6]的联合干预措施可能将是今后药物干预的发展方向。?

虽然在DCCT和 UKPDS研究中均没有观察到强化的血糖控制与1型或2型糖尿病患者心血管疾病发生的风险下降相关，但对DCCT和 UKPDS 人群的前瞻性流行病学研究结果却显示，曾经接受过严格血糖控制的1型或2型糖尿病患者的远期心血管疾病发生的风险下降[7-8]，并且据此提出了血糖控制的 “代谢记忆”假说[9-10]。但因上述两项研究均属流行病学研究，因而其结论的表述用“早期强化血糖控制与糖尿病患者心血管病变风险的下降相关”比“强化血糖控制可以降低心血管病变的风险” 更合适。 因此，早期强化血糖控制与降低心血管病变的风险之间是否存在因果关系尚不能得到肯定的结论。 早期接受强化降糖治疗患者的心血管病变风险的下降是得益于早期强化降糖所带来的“良好代谢记忆”还是“良好行为记忆或良好干预记忆”(强化治疗组患者因接触医生的频率较高和对自己的疾病重视程度高所带来的就医和自我管理水平的提高)尚不清楚。令人遗憾的是，与早期研究血压控制和血脂控制对心血管病变发生危险影响的试验设计非常相似的ADVANCE 研究、ACCORD 研究和VADT研究，在具有更高心血管病变危险性的2型糖尿病患者中均没有能够证实强化的血糖控制与2型糖尿病患者心血管病变减少相关，反而在ACCORD试验中观察到了强化治疗组死亡的风险增加了。在上述临床试验结果相继发表后的一年多时间里，尽管人们对强化血糖控制是否减少糖尿病患者发生大血管病变的风险有争议，但取得共识的是，强化血糖控制仍然是减少糖尿病微血管病变风险的最主要手段，而减少糖尿病的大血管病变的风险要依靠降脂、降压、抗凝和降糖的综合措施。在对ADVANCE试验数据的进一步分析后发现，将HbA1c 的水平从7%降低到6.5%所获得的临床收益甚微。因此，在目前控制糖尿病的手段没有明显进步的情况下，将血糖控制的目标设定在7%可能是一种现实的考虑[11]。此外，在血糖管理的目标制定上，在考虑因不同健康状况(如伴随心血管疾病)在血糖控制中的收益不同和不同的降糖治疗的不良反应(如低血糖)之间的差异，可能今后会制定基于不同健康状态和治疗手段的血糖控制目标[12]。更为重要的是，在今后，内分泌科医生应不单单从血糖角度审视和管理糖尿病，而是将糖尿病作为一种以高血糖为显著特征的多代谢紊乱和血压异常综合征来进行研究和管理，将糖尿病患者的血脂和血压的管理和抗凝治疗作为己任并将糖尿病防治和研究的领域进一步拓展到早期大血管病变的识别和管理上。例如，在内分泌科常规检查中的颈动脉和下肢动脉的检查结果一直被作为心血管病变风险性的标志物，但对其在预测外周血管病变和颈动脉病变本身的作用以及早期干预措施的研究却被忽视了。对颈动脉病变和外周血管病变早期发现和干预的深入系统研究，将逐渐减少内分泌科和心血管科以及神经科在心血管病变高危人群管理工作间的“灰区”，而使得在更高危心血管疾病风险状态的糖尿病患者得到更早期和更有效的干预。

近年来，给包括糖尿病在内的一系列生活方式疾病的防治带来新的希望的干预手段——“代谢手术”，引起了在糖尿病和心血管疾病防治中饱受挫折的内科医生们越来越高的兴趣。这种最初仅以在极度肥胖的人群中控制体重为目的的外科治疗手段[13]，后来被发现不但使许多糖尿病患者的高血糖正常化，还可以预防糖尿病[14]。 此外，代谢手术还可以改善多个心血管疾病的危险因素，在对接受过代谢手术患者队列的长期随访观察中甚至发现，代谢手术与心血管病变和死亡风险的下降相关[15-16]。在少数体重正常的糖尿病患者中也观察到了代谢手术使血糖正常化的现象[17]。令人惊奇的是，血糖正常化通常出现在术后体重明显下降之前。目前，对代谢手术改善代谢的机制研究已经成为临床研究的热点，人们期待从机制研究得到的启示能够用于更加深入地了解体内代谢机制并据此设计出更好的治疗糖尿病的药物和治疗手段。虽然代谢手术对接受手术治疗的远期影响仍在接受评估中，但就近期不良影响而言，代谢手术目前的死亡率已经接近腹腔镜胆囊切除的死亡率。在西方，代谢手术已经越来越被医学界接受。在过去，“手到病除”这顶桂冠一直戴在成功治疗急性外科手术适应证的外科医生头上，但这顶桂冠目前又要送给用手术治疗像糖尿病、冠心病这样的经典内科慢性疾病的外科医生。今后，内分泌科医生应该接受在过去20年中因只将糖尿病研究的目光放在高血糖发生的机制和控制上从而让心血管医生在研究其他改善糖尿病大血管病变的措施上大行其道的教训，在对待代谢手术的问题上采取开放和务实的态度更紧密地与外科医生合作，在代谢手术前后代谢变化和远期预后的评估、适应证人群的选择、代谢手术改善代谢和疾病预后的机制上开展更多的研究。可以预言，随着代谢手术的微创化和其他衍生治疗手段(如肠套袖)的出现，内分泌科医生中将逐渐分化出类似于在心血管内科主要以开展介入手术为业的“导管医生”的“代谢外科”医生。

虽然糖尿病是因为过高的对身体有害的血糖水平而被定义的，但糖尿病不仅仅是高血糖。高血糖只是冰山的一角，其存在标志着体内更广泛和更有害的代谢异常的群集性存在。这些代谢异常有些是继发于高血糖本身，还有更多的是直接继发于导致高血糖的更深层的病因，与高血糖之间没有直接的因果关系。因此糖尿病仍是一个比单纯的血脂紊乱和血压异常更有害的疾病实体。对糖尿病的病因和防治策略的研究领域应该“超越高血糖”这个冰山的一角并扩展到整个冰山。