FOXC2转录因子属翼状螺旋/叉头转录因子家族，在人体中可调节脂肪细胞代谢，改善胰岛素敏感性。FOXC2可能是肥胖和IR的候选基因。近年来，FOXC2在糖尿病方面的研究较少，通过信号通路调控FOXC2的表达，从而挖掘FOXC2在代谢病方面应用潜力的研究尤少。本文就FOXC2的信号调节及其与代谢综合征(MS)的相关性方面的研究综述如下。

一、FOXC2的结构特点?

FOXC2是人类染色体16q24.3区域基因编码的一种转录因子,属翼状螺旋/叉头转录因子家族，调节不同的细胞过程，包括分化、代谢、发育、增殖和凋亡[1~4]。叉头框(forkhead box，Fox)蛋白家族是一类DNA结合区具有翼状螺旋结构的转录因子，目前有17个亚族，至少有41个人类基因已被识别[3]。人FOXC2基因位于染色体16q24.3，全长1 506bp，?包含一个单独编码的外显子,无内含子。其编码的蛋白质共有501个氨基酸残基,具有显著的叉头结构域,重组的FOXC2蛋白(也称为MFH1蛋白)能与肝细胞核因子3(HNF-3)相结合。FOXC2基因在人和小鼠间是高度保守的,两者的FOXC2氨基酸序列有94%以上的同源性,都有1个100个氨基酸的高度保守区,在5′端和3′端非翻译区的核酸序列上分别有90%和84%的一致[5]。

二、FOXC2的生物学特性?

Fox蛋白不仅能作为典型的转录因子通过招募共激活因子等调节基因转录，有些还能直接同凝聚染色质结合参与其重构，协同其他转录因子参与转录调节，并在胚胎发育、细胞周期调控、糖类和脂类代谢、生物老化和免疫调节等多种生物学过程中发挥作用。

三、FOXC2的表达调控?

Northern blot显示FOXC2 mRNA只在人类白色脂肪组织中表达,而在小鼠的白色和棕色脂肪组织以及骨骼肌中均有表达。FOXC2在能量代谢中发挥重要调节作用。Riddestrale等[6]研究发现，胰岛素可上调人类成熟脂肪细胞FOXC2 mRNA水平,内脏脂肪细胞和骨骼肌细胞的FOXC2 mRNA表达水平与胰岛素敏感性指数(fs-insulin R、HOMA-IR)呈负相关。PI3K-Akt/PKB、TGFβ-Smad和MAPK等多条信号通路都可以影响Fox蛋白的磷酸化水平，从而调节其活性。

四、FOXC2的基因多态性?

目前发现的最常见的FOXC2基因变异(C-512T)位于5′端非翻译区。携带C等位基因的肥胖者比T/T分型者的HDL-C水平低、TG水平高。数据显示FOXC2是肥胖和血脂代谢障碍的一个弱的但是持久的候选基因[7]。在同一体型的鼠白色脂肪组织中，转基因过度表达

人类有翼螺旋家族转录因子FOXC2，鼠显示出抵抗饮食导致的肥胖和IR。这种关于IR的推论，在印第安人、日本人和丹麦白人中得到证实，但FOXC2 C512T与T2DM却无关[7]。与基因库FOXC2的顺序相反，斯堪的那维亚人中这种多态性的基因更多的不是C而是T[7]。另外，发生频率较高的变异位点有G350T和C1548T[8]，C107T 与C1481T[6]，C1702T[8]。

五、FOXC2的信号传导与MS治疗的展望?

1.FOXC2的信号传导?

(1)FOXC2与NF-κB?

肥胖是人类的一种炎症状态。在过去的十几年中，肥胖已与炎症联系在一起。肥胖患者的脂肪组织一直过度表达TNF-α，导致NF-κB活化，然后进一步增加TNF-α的表达，使炎症过程级联放大。炎症机制也许在IR的病理发生中起重要的作用。在肥胖动物模型中存在IR。肥胖者中，TNF-α、IL-6、C-RP、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和其他炎症介质血清浓度增高，大部分炎症介质在脂肪组织中表达[9]。死亡的脂肪细胞与NF-κB显著结合，NF-κB是关键的炎症转录因子，核内p65的表达增加，它是NF-κB主要的蛋白组分，这些细胞也减少了IκBβ(NF-κB的抑制蛋白)的表达[10]。特定脂肪中FOXC2的过度表达阻止饮食导致的肌内和肝内的IR，这与肌内脂肪酸代谢物减少有关。脂肪酸代谢物增加导致IR的机制中， IκKβ(IκBβ的激酶)可能起作用[11-12]。另外，Yuan等[11]证实，IκKβ的活化导致肌内胰岛素信号减弱，缺失IκKβ的鼠保护它们免受脂肪导致的肌内IR。IκKβ是IκBβ的激酶，IκBβ是NF-κB的抑制蛋白，所以推测在FOXC2抑制IR过程中，可能会通过IκKβ而与NF-κB联系。而且，FOXC2是新发现的NF-κB/IκK依赖的基因。

(2)FOXC2与cAMP-PKA?

白色脂肪组织中叉头框转录因子FOXC2的过度表达导致对饮食引起的肥胖的表型抵抗，是由于FOXC2转基因鼠中增强的儿茶酚胺导致cAMP-PKA信号。FOXC2转基因鼠与野生鼠相比，野生型细胞同样的处理没有增加异丙肾上腺素诱导的cAMP积聚。在FOXC2转基因鼠，PDE4活性减少了75%，并且PDE4A5蛋白表达也减少了30%~50%。PDE4减少使得抗脂解作用减弱，从而加强脂解[13]。 FOXC2通过对各种参与代谢重要基因的调控和提高β-肾上腺素能-cAMP-PKA信号通路的敏感性,改变脂肪细胞PKA全酶的组成来影响脂肪细胞的代谢。

(3)FOXC2与PAI-1?

叉头框转录生长因子FOXC2是IR的一个重要调节者。FOXC2是一个普通的胰岛素和TGF-β信号通路转录激活者，这条通路通过2个分离的目标位点直接调节PAI-1的表达，一个胰岛素反应元素和一个新的叉头结合元素，与一个Smad结合位点相邻。我们发现在脂肪细胞和内皮细胞中，FOXC2调节胰岛素与其他叉头蛋白、FOXC1，通过胰岛素反应元素，同时通过TGFβ/Smad通路调控PAI-1表达。鼠的心肌系统和脂肪组织中FOXC2单倍体充足，显著减弱TGFβ1导致的PAI-1表达。总之，FOXC2在调节 PAI-1基因表达中是一个关键分子[14]。

(4)FOXC2与PPAR-γ?

特定脂肪细胞中FOXC2的过度表达增加了脂肪细胞PPAR-γ的表达，引起脂肪酸的重新分配，并且阻止肌内脂肪酰基辅酶A的积聚和IR的发生[15]。?

2.FOXC2与MS?

人类翼状/叉头转录因子基因已被证实在脂肪细胞中表达并在脂代谢中起着关键作用。为确定FOXC2在代谢中的作用，Kim等[15]饲养了一些过度表达FOXC2的特定脂肪细胞的鼠，这些鼠表明免受饮食导致的肥胖和IR。在FOXC2转基因鼠中这些效果与脂代谢相关基因的过度表达和增强β肾上腺素能/cAMP/蛋白激酶A途径敏感性有关。在FOXC2转基因鼠中脂肪细胞线粒体数量和大小也明显增加，均显示其脂代谢的提高。脂代谢中的这些变化表明，与野生鼠相比，高脂饮食后肥胖和正常葡萄糖耐受越来越少。

(1)FOXC2与肥胖?

最近从脂肪细胞分化中推断出的转录因子FOXC2已成为肥胖的候选基因，它可阻止脂肪生成并在实验动物中防止肥胖。研究证实，特定脂肪细胞中FOXC2的过度表达增加了脂肪细胞PPAR-γ的表达，引起脂肪酸的重新分配，并且阻止肌内脂肪酰基辅酶A的积聚和IR的发生[15]。目前认为，PPAR-γ/类维生素A受体异二聚体、CCAAT增强子结合蛋白、脂肪细胞分化决定因子/固醇调控元件结合蛋白1是脂肪细胞分化的主要转录因子。FOXC2可以激活上述转录因子，因此认为FOXC2基因可能是脂肪细胞分化的主效基因[16]。但Gronning等[16]研究发现3T3-L1前脂肪细胞表达FOXC2后，脂肪形成衰减，表明FOXC2可抑制前脂肪细胞的分化。另外FOX家族中FoxO1的突变物也能阻止3T3-L1前脂肪细胞的分化，并且在脂肪细胞中，FoxO1与C/EBPα的相互作用导致脂肪坏死。细胞培养中，FoxO1突变物的负性表达促进脂肪形成，在转基因鼠白色脂肪组织中增加氧耗和棕色脂肪基因的表达[17]。FOXC2还可调节一系列基因表达，最终产热增加，使机体摄入的能量以热能散逸而不产生ATP，不以TG的形式储存，因此脂肪含量减少。综上所述，FOXC2可减少脂肪的生成，从而减少IR的发生。

(2)FOXC2与IR?

一般地说，IR即胰岛素促进葡萄糖利用能力的下降。产生IR的原因有遗传性(基因缺陷)和获得性(环境因素)两方面。Kin等[15]研究发现，FOXC2阻止饮食导致的IR。肌内脂肪酸代谢堆积是脂肪导致IR发展过程的促使因子。提高脂肪酸起源代谢水平导致IR的机制包括丝氨酸激酶瀑布反应，这一反应中PKC-θ和/或κB IκKβ的抑制也许会起作用，导致IRS-1的丝氨酸磷酸化。最近研究显示，IRS-1的丝氨酸磷酸化阻止IRS-1的酪氨酸磷酸化，并且有能力介入激活PI3K，导致IR。Gronning等?[16]也发现,胰岛素和TNF-α通过PI3K及ERK1/2依赖的机制来引导FOXC2的表达。特别是在分化的3T3-L1细胞中，TPA(phorbol2122myristate2132acetate)通过扰乱PKC信号通路来调节FOXC2 mRNA的水平;并且此调节是时间与浓度依赖性的,PKA信号通路的下游也参与了FOXC2 mRNA的调节。由此推测，FOXC2能阻止IR，从而减少部分糖尿病的发生。Gerin等[18]，在脂肪细胞测定、分化和代谢中发现了许多FOX和突变的FOX转录因子，除了FOXC2和FOXO1， FOXF2、FOXP1和FOXA1也是脂肪形成过程中调节表达的FOX家族成员，组成活跃的FOXC2-VP16通过多种机制阻止脂肪形成。在脂肪形成过程中，FOXC2-VP16损害C/EBPβ短暂的电感应，并且导致转录抑制物Hey1的表达和Wnt/β信号通路、Wnt10a和Wnt10b激活[18]。原始的转录抑制物FOXC2-Eng增强前脂肪细胞和多能的间叶母体的脂肪形成，并且确定NIH-3T3和C2C12细胞在脂肪细胞中的谱系。当PPAR-γ配基或C/EBP在脂肪形成的刺激中不需要FOXC2-Eng时，至少绝对需要低水平的PPAR-γ蛋白。最终，脂肪形成中FOXC2-Eng的表达增加了胰岛素刺激的葡萄糖摄取，进一步扩大了FOX转录因子在脂肪细胞生物学中深远的和多效性的作用。

六、总结与展望?

FOXC2转录因子是翼状螺旋/叉头转录因子家族的成员，可调节脂肪细胞代谢、能量代谢，改善胰岛素敏感性，在胚胎发育、细胞周期调控、糖类和脂类代谢、生物老化和免疫调节等多种生物学过程中发挥作用。基因研究显示，FOXC2是肥胖和血脂代谢障碍的一个弱的但是持久的候选基因。MS及其各个组分的发病机制很复杂,尚未被充分认识,但中心性肥胖和IR是被公认的重要的致病因素。上文中多次提到，FOXC2可调节脂肪细胞代谢,改善胰岛素敏感性，且通过各种信号通路与肥胖和IR有着密切的联系，因此，FOXC2可能是肥胖和IR的候选基因。因此，FOXC2有望成为肥胖、IR，和由此派生的T2DM、MS的新的诊断和治疗的靶点。很多信号分子或传导通路可以调节FOXC2的表达，研究中也推测FOXC2可能还参与其他的信号传导通路的调控，或在其中发挥作用，这尚待研究证实。目前，FOXC2研究尚处于实验阶段，但这些研究已显示出FOXC2的巨大应用潜力。希望在今后的工作中能进一步探索出FOXC2调控和表达的通路，使FOXC2能为T2DM和MS诊断、治疗带来新的突破。