今年欧洲心脏病学会(ESC)发布了新一版稳定型心绞痛的治疗指南,旨在帮助医生面对具体患者时选择最佳的治疗方法,同时考虑到了治疗方法对预后的影响以及特定诊治手段的危险 / 效益比。该指南不但对欧洲国家稳定型心绞痛的治疗具有指导作用, 而且对欧洲以外的国家和地区,包括我国的心绞痛临床实践都有非常重要的借鉴意义。本文仅就其主要内容做一简介,以飨读者。

一、定义与病理生理学

典型稳定型心绞痛的临床表现为胸部、下颌部、肩背部或上臂部的不适感 , 常因劳力或情绪压力而诱发,休息或含服硝酸甘油后可缓解。最常见病因是粥样硬化所致冠状动脉管腔狭窄。稳定型心绞痛的发生阈值在每天甚至同一天都有所不同,症状的变异性取决于关键狭窄部位的血管收缩程度( 动态狭窄 )和/或远端血管状况。稳定型心绞痛患者有发生急性冠脉综合征的危险,如不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死或ST段抬高性心肌梗死。

二、流行病学

心绞痛的诊断主要根据病史,因此具有一定的主观性,故而难以评价不同研究中患病率及发病率的差异。一项欧洲研究发现 ,45~54岁女性的心绞痛患病率为0.1%~1%,而65~74岁女性的患病率则猛增至10%~15%;同样年龄组的男性患病率分别为2%~5%和10%~20%。据此估计,大多数欧洲国家每百万人中约有 2~4 万心绞痛患者。在 40岁以上西方人群中,无并发症的心绞痛年发病率约为0.5%,但存在地区差异。疾病进展和急性事件的发生并不一定与冠脉造影所显示的病变狭窄程度相关。

三、诊断与临床评估

1. 诊断

2006 年的指南强调典型胸痛符合下列三项标准，即具备典型性质和持续时间的胸骨下段不适，体力和 / 或情绪负荷激发，休息和 / 或硝酸酯可缓解。若只符合二项标准则为不典型胸痛。

所有稳定型心绞痛疑似病例都需要接受迅速、恰当的心脏方面的检查 ,以得到正确诊断和预后评估。医生应首先进行无创性检查 , 包括运动心电图、负荷超声心动图或心肌灌注扫描。这些检查可以评价轻、中度症状患者的病情 , 并有助于危险分层。

进行运动试验评价时应考虑到受试者的血流动力学反应性、所达到的运动负荷、临床症状特点及心电图 ST 段的变化。如果无法评价运动心电图结果 , 或运动试验尚不能确诊 , 则需要做其他检查。心肌灌注显像及负荷超声心动图在显示心肌缺血程度和缺血部位方面有特殊的价值。

超声心动图和磁共振成像 (MRI) 检查有助于评价心室功能。

 在有创性检查中 , 冠脉造影可以确定冠脉有无狭窄 , 其目的是为了确诊 , 确定治疗方向及评估预后。随着诊疗技术的不断进步 , 目前冠脉造影所致严重并发症的发生率仅为 0.1%~0.2% 。

2. 临床评估

根据病史、体检、无创性检查及其他检查结果 , 可对患者的临床预后进行综合判断 , 作出危险分层 , 从而指导今后的治疗。指南中分别介绍了根据临床、负荷试验、心室功能和冠脉解剖情况对患者进行的危险因素分层。

危险因素分层

在 2006 年 ESC 指南所推荐的危险因素分层方法中，利用 Duke 平板运动积分( Duke Treadmill Score, DTS )进行危险因素分层的方法在国内还未普遍应用。这种方法简单、实用，值得我国医生采用并在临床实践中检验其价值。 平板运动积分可通过运动时间、 ST 段下降程度及心绞痛指数来计算：

DTS= 运动时间 ( 分钟 )-ST↓(mm)×5- 心绞痛指数 ( 非限制性 )×4 或心绞痛指数 ( 限制性 )×8

其中心绞痛指数的界定为：无心绞痛：0分;心绞痛发生：1分;因心绞痛停止负荷实验：2分。根据积分评价患者的危险因素水平的方法如下图所示：

 另外，对于设备昂贵，费用较高的显像负荷检查，指南有明确限定。在当前医疗费用高，很多普通百姓看不起病的情况下，这种限定极具意义。指南指出采用超声负荷显像或心肌灌注负荷显像作危险分层只限于不能作运动试验的患者。

药物负荷显像也只限于不能作运动试验的患者( I 类推荐，证据水平 B )及运动耐量差导致运动试验结果不能肯定的患者。

四、治疗

(一) 2006 年 ESC 指南特别强调对冠心病患者进行危险分层，并根据不同的危险水平选择患者的治疗措施。

(二) 药物治疗

2006 年 ESC 指南在药物治疗的推荐上也有特点与新意，是按改善预后和缓解症状两个层面对药物治疗措施进行推荐的。

1.改善预后的药物治疗建议

I 类推荐强调：

抗栓塞治疗：所有患者，如无禁忌证(活动性胃肠道出血、阿司匹林过敏、或即往有阿司匹林不耐受的病史)，给予阿司匹林 75mg 每天一次 (I 类推荐，证据水平 A) ，若不能耐受，可改为氯吡格雷。

降脂治疗：所有冠心病病人应当使用他汀类药物。指南建议胆固醇控制目标为 TC<4.5 mmo/L(175 mg/dl) 及 LDL-C 2.5 mmol/L(96 mg/dl) 与 ACC/AHA ATP III 中目标值相似。

ACEI:ACEI 应当用于稳定性冠心病同时伴有其他 ACEI 适应证的患者，如伴高血压、心力衰竭、 LV 功能障碍、既往心肌梗死伴 LV 功能障碍或糖尿病，其推荐级别为 I 类推荐，证据水平为 A 。应当应用已被大规模临床研究证实的 ACEI 制剂及剂量。 EUROPA 研究已经证明了雅施达(培哚普利) 8 mg/ 日对于稳定性冠心病患者的预后治疗作用。比较 2002 年 ACC/AHA 《慢性稳定性心绞痛治疗指南》， ACEI 的适应证增加了心力衰竭及高血压两项。对所有心绞痛及被证实的冠心病患者建议使用 ACEI 的推荐为 IIa 类，证据水平为 B ，主要依据是 EUROPA 研究中培哚普利对高危、中危、低危不同危险因素水平的慢性稳定性心绞痛患者都有心血管保护的益处，但这是仅针对培哚普利而言，因为在 PEACE 研究中，群多普利对低危患者的心血管保护益处并不明显。

ARB: 作为 ACEI 无效或不能耐受时的替代， ARB 可以用于同时伴有高血压、心力衰竭或糖尿病性肾功能不全的稳定型心绞痛患者。对于尚保留左室功能且无糖尿病的病人， ARB 无应用指征。

2. 指南对缓解症状治疗推荐了某些新的药物

本次指南特别提到2种可有效缓解心绞痛症状的新型药物：

窦房结抑制剂 Ivabradine

为法国施维雅公司的原研药物，也是目前惟一的高选择If通道离子抑制剂。Ivabradine 通过阻断窦房结起搏电流If通道，降低心率，发挥抗心绞痛的作用。该药物已获得 EMEA 批准。从作用机理看，该药品应当非常适用于新诊断的患者;对β受体阻滞剂不能耐受、无效或禁忌的患者;β 受体阻滞剂和钙拮抗剂无法控制的患者以及伴有房室传导阻滞的稳定型心绞痛患者。该药对于缓解心绞痛症状有特殊的益处。目前国内尚无应用，预计不久也将进入中国市场。

代谢类药物(曲美他嗪)

万爽力(曲美他嗪)已有多年临床经验，其抗心绞痛疗效已被证实。其抗心绞痛作用不是通过降低心率和血压下降来实现的，所以该药从根本上不同于血液动力学药物，完全可以与血液动力学药物合用。曲美他嗪作为有效缓解冠心病症状的药物，在 2006 年 ESC 《稳定性心绞痛指南》中再次被强调并推荐给广大医师。由于曲美他嗪通过抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖代谢治疗心肌缺血，在传统治疗不能耐受时，可将曲美他嗪作为补充或替代治疗。

指南在非药物治疗中也有非常值得警示之处。 ESC 指南在基于循证医学证据的基础上，对血运重建术的适应证及禁忌证进行了严格的规定。当前，我国医生应多参照该指南规范血运重建术的指征，以避免少数地区、单位及个人，将欧美指南中已确认为无益、无效甚至是有害的血运重建禁忌证仍作为适应证对患者进行治疗

治疗稳定型心绞痛目的是改善预后、预防心肌梗死和死亡 ; 减轻或消除症状。前者通过药物与非药物治疗以抑制炎症反应 , 保护内皮功能 , 达到减少斑块进展、稳定斑块和预防血栓形成的目的 ; 后者则通过改善生活方式、药物治疗与血运重建来达到目的 ( 表 1 、 2) 。

在进行危险因素评估后 , 除了给予患者必要的药物治疗外 , 还应改善生活方式以纠正危险因素。对于所有冠心病患者都强烈建议严格控制糖尿病和体重 , 戒烟 , 控制血压尤其重要。成功控制危险因素可改变初始危险因素水平。

在药物治疗方面 , 在无禁忌证和患者可耐受的情况下 , 应给予阿司匹林 (75 mg/d) 和他汀类药物。稳定型心绞痛患者无须联用氯比格雷进行抗血小板治疗。如果患者胃肠不能耐受阿司匹林 , 则应服用抑酸剂以减少胃肠道出血 , 其中质子泵抑制剂效果最佳 , 目前不推荐使用双嘧达莫 ( 抗栓疗效弱 , 且易导致冠脉窃血 ) 。抗凝药物 ( 如华法林或凝血酶抑制剂 ) 可与阿司匹林联用或替代阿司匹林 , 通常用于某些特定的高危人群 , 如心肌梗死后患者 ; 在没有独立适应证 ( 如心房颤动 ) 时 , 不用于普通的稳定性冠心病患者 ( 图 1) 。

该指南建议血脂控制目标为 : 总胆固醇 (TC) 为 4.5 mmol/L, 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 为 2.5 mmol/L; 建议逐步调整他汀类药物剂量以达到上述目标 ; 建议高危患者使用大剂量阿托伐他汀 80 mg 。

稳定型心绞痛患者从血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的降压作用和非降压作用中获得的益处不易区分。 HOPE 和 EUROPA 研究表明 ,ACEI 的降压作用与冠心病患者的最终获益在一定程度上相关。 EUROPA 研究还显示 , 即使入选时基础血压最低的患者 , 以及治疗后血压降幅最小的患者也都能明显获益。 CAMELOT 研究显示 , 即便血压正常 , 动脉粥样病变进展也与血压下降相关 ; 合并高血压、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死等的心绞痛患者应使用 ACEI 。指南认为 , 应选择有相应证据的 ACEI 类药物及剂量。仅在患者不能耐受 ACEI 时才选择血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 类药物。

β受体阻滞剂有明显的抗心绞痛作用,心肌梗死后患者使用有明显降低心血管事件危险的益处,但β受体阻滞剂对稳定型心绞痛是否有同样的心脏保护作用,尚不清楚。当患者对β受体阻滞剂不耐受时,有降低心率作用的钙通道阻滞剂(CCB)可作为β受体阻滞剂的替代治疗,以改善无心衰心梗后患者的预后。CCB 是一类有效的抗高血压药物,临床预后与其他药物类似,但有部分研究显示该类药物有增加心力衰竭的作用。ACTION 研究结果证实了长效硝苯地平的安全性,而且该药可减少冠脉介入治疗的需求;但与安慰剂相比,其对硬终点如降低死亡和心肌梗死发生率方面无显著差异。亚组分析显示,基线血压高者可获益,而对基线血压低于140/90mmHg的患者则有不利趋势。

就缓解症状而言,短效硝酸酯类药物可用于缓解急性期症状;长效硝酸酯类药物有抗心绞痛作用。常用的抗心绞痛 β 受体阻滞剂类药物和剂量分别为:美托洛尔控释片200mg od, 比索洛10mg od, 阿替洛尔100 mg od/50mg bid 。使用CCB 应以选择长效为佳,其抗心绞痛作用可与β 受体阻滞剂协同 , 必要时二者可以联用。代谢类药物 ( 曲美他嗪 ) 通过抑制脂肪酸氧化和增加葡萄糖代谢治疗心肌缺血。曲美他嗪的抗心绞痛疗效已被证实,可以与血流力学药物联用。

药物联合治疗的原则为:抗心绞痛药物的治疗应根据患者情况个体化用药 ,并监测疗效 ,在加用第二个药物之前 ,应优化前一个药物的剂量 ,仅当两种药物剂量足够且效果不满意时才考虑三种药物联合应用 ( 应考虑血运重建 ) 。

目前血运重建治疗的方法主要有两种:冠脉旁路移植术(CABG)和经皮冠状动脉成形术(PCI)。

血运重建的主要指征：有冠脉造影指征及冠脉严重狭窄;药物治疗失败,不能满意控制症状;无创检查显示有大量的危险心肌;成功的可能性很大，死亡及并发症危险可接受;患者倾向于介入治疗，并且对这种疗法的危险充分知情。经皮冠脉血运重建的指征 : 药物治疗后心绞痛 CCS 分级Ⅰ~ Ⅳ , 单支血管病变 (ⅠA); 药物治疗后心绞痛 CCS分级 Ⅰ~ Ⅳ ,多支血管病变 ,非糖尿病 (ⅠA); 稳定型心绞痛 ,经药物治疗症状轻微 (CCS分级Ⅰ), 为单支、双支或三支血管病变 ,但有大面积缺血的客观证据 (ⅡbC) 。

CABG指征

心绞痛伴下列情况 : 左主干病变 (ⅠA); 三支血管病变 , 大面积缺血或心室功能差 (ⅠA); 两支或三支血管病变 , 包括左前降支 (LAD) 近端严重病变 (Ⅰ A);CCSⅠ~ Ⅳ , 多支血管病变(糖尿病)( 症状治疗ⅡaB)(改善预后ⅠB);CCSⅠ~ Ⅳ , 多支血管病变 (非糖尿病)(ⅠA); 药物治疗后心绞痛分级 CCSⅠ~ Ⅳ , 单支血管病变 , 包括 LAD 近端严重病变。(ⅠB); 心绞痛经药物治疗分级CCSⅠ~ Ⅳ , 单支血管病变 , 不包括 LAD 近端严重病变。(Ⅱa B); 心绞痛经药物治疗症状轻微 (CCSⅠ), 单支、双支、三支血管病变 , 但有大面积缺血的客观证据 (Ⅱb C) 。

表1 改善预后的药物治疗建议

Ⅰ级推荐

所有患者如无禁忌证(活动性胃肠道出血、阿司匹林过敏或既往有阿司匹林不耐受的病史), 给予阿司匹林75mg qd(ⅠA);

所有冠心病患者应用他汀类药物(ⅠA);

同时有其他 ACEI 适应证的患者 (如高血压、心力衰竭、左心室功能障碍、既往心肌梗死伴左心室功能障碍或糖尿病 )应给予ACEI(ⅠA);

既往心肌梗死或心力衰竭患者,口服β受体阻滞剂(ⅠA) 。

Ⅱa 级推荐

所有心绞痛和确诊冠心病患者,给予ACEI(B);

稳定型心绞痛患者不能服用阿司匹林,氯吡格雷作为替代(B);

证实为冠心病高危患者(年心血管死亡率>2%) 给予大剂量的他汀治疗(B) 。

Ⅱb 级推荐

低HDL-C和高甘油三脂血症的糖尿病或代谢综合征患者给与贝特类 (B);

低HDL-C和高甘油三脂血症的高危患者给与贝特或烟酸,辅助他汀治疗(B) 。

表2 改善症状的治疗建议

Ⅰ级推荐

短效硝酸甘油用于缓解急性期症状和某些情况下的预防用药,应该在正确的指导下治疗(B);

试验β受体阻滞剂的疗效,并调整到足量;考虑需要24小时提供缺血保护 ;

β 受体阻滞剂不能耐受或疗效较差 ,尝试单药治疗:CCB(A),长效硝酸酯(C),尼可地尔(C);

如β受体阻滞剂单药治疗疗效不满意 ,加用二氢吡啶类 CCB(B) 。

Ⅱ a 级推荐

β 受体阻滞剂不能耐受,试用窦房结抑制剂ivbradine;

如 CCB 单药或联合治疗(CCB 加β受体阻滞剂 )失败 ,用长效硝酸酯或尼可地尔替代CCB,注意避免硝酸酯耐药 (C) 。

Ⅱ b 级推荐

当传统药物不能耐受时 ,如有可能 ,代谢类药物附加或替代治疗;

选择性 β1 受体阻滞剂与非选择性阻滞剂疗效相似 , 但副作用方面有优势。