美国和欧洲于2009年3月和8月相继发表有关肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)指南。前者是美国心脏病学院基金会(ACCF)和美国心脏学会(AHA)共同编写的《ACCF/AHA肺动脉高压专家共识》，后者是欧洲心脏病协会(ESC)和欧洲呼吸病协会(ERC)撰写并得到国际心肺移植协会认可的《肺动脉高压诊断和治疗指南》。它们是有关PH领域最新的指南，并且各具特色，但在某些方面存有争议。在此对两部指南进行解读与比较。

1 建议类别和证据水平分级

欧洲指南的最大特点是有关PH的诊断和治疗均有建议类别和证据水平分级。为了更好地理解和使用欧洲指南，首先介绍指南的建议类别和证据水平分级。

建议类别

Ⅰ级 已有充分证据证实和(或)一致公认是有益、有用和有效的或治疗;

Ⅱ级 对操作或治疗的有用性/有效性的认识不一致和(或)观点有分歧;

Ⅱa级 有关证据/观点倾向有用/有效;

Ⅱb级 有关证据/观点不能充分肯定有用/有效;

Ⅲ级 有充分证据证实和或一致公认是无用/无效的，对某些病例甚至是有害的操作或治疗。

证据水平

A 证据源于多中心随机对照临床试验或荟萃分析;

B 证据源于单中心随机临床试验或非随机研究;

C 仅是专家共识和或小规模研究、回顾性研究、注册研究。

2 定义

美国《肺动脉高压专家共识》和欧洲《肺动脉高压诊断和治疗指南》均指出确诊PH需用右心导管证实，PH的血流动力学定义为肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)在静息状态下≥25mmHg。欧洲指南还明确指出：已发表的数据和健康人群资料不支持运动状态下mPAP>30mmHg作为PH的标准。此外，欧洲指南依据肺动脉嵌顿压(pulmonary wedge pressure,PWP)将PH分为毛细血管前PH(PWP≤15mmHg)和毛细血管后PH(PWP>15mmHg)，前者包括第1、3、4、5类，后者包括第2类。

3 分类

美国《肺动脉高压专家共识》发表的肺动脉高压分类仍然沿用2003年在意大利威尼斯第三届肺高压会议提出的分类(表1)。欧洲《肺动脉高压诊断和治疗指南》则采用2008年在美国Dano Ponit第四届肺高压会议提出的分类(表2)。尽管两个指南根据PH的病理、病理生理和治疗策略将肺动脉高压分成五种不同的临床类型，但其中只有第2类左心疾病所致的PH和第3类肺部疾病和/或低氧血症所致的PH在两个指南无实质性改变，其余三种类型均有所差别。Dano Ponit分类延续了威尼斯分类的原则和框架，融入了一些新进展。

3.1 由于在一些无家族史的散发病例中已鉴定有特异的基因突变，故美国专家共识中“家族性动脉型肺动脉高压(pulmonary arerial hypertension,PAH)”在欧洲指南以“可遗传性PAH”所替代。PAH的可遗传形式包括具有种系突变的临床散发特发性PAH(IPAH)以及有或无特定种系突变的临床家族病例。

3.2 为了更好地界定每一例先天性心脏病体—肺循环分流相关的PAH患者，欧洲指南将此类患者分别根据临床和解剖—病理生理分类。

3.3 欧美指南在疾病相关性PAH(associated PAH, APAH)所涉及的相关疾病也有所不同。欧洲指南强调APAH与IPAH有相似的临床表现和包括丛样病变在内的组织病理学改变。因此尽管血吸虫PAH是包括门脉性高压、局部血管炎症等多因素作用所致，但新近的文献显示血吸虫病所致的PH患者与PAH有特异性的临床表现和病理改变，故血吸虫病所致的PH归于APAH。

3.4 由于肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和肺毛细血管瘤(PCH)与IPAH既有许多相似之处亦有一些不同之点(如治疗策略截然不同)，因此这类PH不能完全与PAH分开，在欧洲指南作为特殊分类列于1′类。

3.5 由于对慢性血栓性肺动脉高压(CTEPH)闭塞性损伤的近端和远端的界定模糊，因此欧洲指南不再划分近端和远端肺动脉血栓栓塞，而将第4大类统称为CTEPH。

3.6 欧洲指南将发病机制不确定、或多因素所致的PH，包括血液、系统性、代谢性以及其他罕见疾病，归于第5类PH。美国指南中被划分为第1类中APAH亚类的甲状腺疾病、糖原过多症、Gaucher’s氏病、慢性骨髓增生疾病、脾切除，在欧洲指南被划入第5类。

4 诊断策略

由于PH的病因众多，需要一定的检测程序和证据来支持特定的诊断。关键性检测是确立任何类型PH诊断所必需的检测，通过关键性检测可确定相关疾病的诊断或者排除非IPAH。IPAH的诊断需要排除所有其他可能性。欧洲指南关于PH的诊断更为简单明了：首先确定是否为最常见的第2类和第3类PH，然后鉴定是否为第4类CTEPH，最后诊断第1类并区分各亚类，以及诊断少罕的第5类。

美国专家共识关于PH的诊断，提出10条推荐建议：

(1)存在易患因素的特定个体须定期进行PAH筛查。

(2)依据病史、危险度评估、体格检查、胸部X线检查和心电图存在疑诊的PH患者须行进一步检查。

(3)评估可疑PH患者，最合适的初始检查是多普勒超声心动图。

(4)任何情况下均应评估PH的其他致病原因，例如CTEPH。

(5)需要通过右心导管检查对PAH的诊断加以确认。PAH的血液动力学定义是mPAP>25mmHg，PWP/左心房压/左心室舒张末压≤15mmHg，且肺血管阻力>3个Wood单位。

(6)考虑可能口服钙通道阻滞剂长期治疗的全部IPAH患者均应行急性血管扩张试验。不考虑长期钙通道阻滞剂治疗的IPAH患者，如明显右心衰竭或血液动力学不稳定的患者，则无需进行急性血管扩张试验。

(7)急性血管扩张试验应该在具备药物应用和结果解释经验的医院进行。

(8)试验阳性的定义是mPAP至少下降10mmHg，绝对值降至40mmHg以下，且无心输出量的降低。这一严格的定义虽然可能把少数通过长期口服钙通道阻滞剂能够进行有效治疗的患者错误归类，但是能可靠地确定出最不可能从口服钙通道阻滞剂治疗中受益的患者，因而有着最高的安全性。

(9)IPAH以外的原因导致的PAH患者，口服钙通道阻滞剂治疗的长期有效率很低。与此相应，此类患者是否做急性血管扩张试验应视患者个体化情况而定。

(10)急性血管扩张试验不适用于左心充盈压显著升高的患者，且可能有害。

欧洲指南关于PH的诊断，常用的检查方法，尤其是右心导管和急性急性血管扩张试验在该指南有建议等级和证据分级。

(1)对于不能解释的PH患者为排除CTEPH建议做肺灌注通气显像(建议等级/证据级别：I/C)。

(2)增强CT肺动脉造影可以确诊CTEPH患者(建议等级/证据级别：I/C)。

(3)为了区分特异性相关疾病，所有PAH患者需要进行常规生化、血液学、免疫学和甲状腺功能检查(建议等级/证据级别：I/C)。

(4)腹部超声检查用于筛查门脉性高压(建议等级/证据级别：I/C)。

(5)所用PH患者均可进行高分辨CT检查(等级/证据级别：IIa/C)。

(6)肺动脉造影术可用于CTEPH的诊断(建议等级/证据级别：IIa/C)。

(7)不建议对PAH患者进行开胸或胸腔镜肺活检(建议等级/证据级别：III/C)。

(8)超声心动图提示PH可能性较大的标准：三尖瓣反流速度>3.4m/s，肺动脉收缩>50mmHg，无论是否具备其他提示PH的变量(建议等级/证据级别：I/B)。

(9)右心导管检查用于所有PAH患者以确定诊断、评估严重程度和PAH特异药物治疗(建议等级/证据级别：I/C)。

(10)急性血管扩张试验用于评估IPAH、可遗传性PAH和药物诱导的PAH患者可否使用大剂量钙通道阻滞剂治疗(建议等级/证据级别：I/C)。

(11)急性血管扩张试验阳性的定义是mPAP至少下降10 mm Hg，绝对值降至40mmHg以下，且无心输出量的降低(建议等级/证据级别：I/C)。

(12)急性血管扩张试验只能在专门的医学中心进行(建议等级/证据级别：IIa/C)。

(13)急性血管扩张试验用于其它亚类PAH(建议等级/证据级别：IIb/C)。

(14)急性血管扩张试验不适用于其他类型的PH(第2、3、4、5大类)(建议等级/证据级别：III/C)。

5 预后评估

欧美指南均对PAH进行预后评估。正确地进行预后评估对指导和制定治疗策略至关重要。两个指南以患者临床表现、运动能力、超声心动图、血流动力学参数、生化指标作为评估预后的预测变量。详见表5和表6。

有别于美国指南的是，欧洲指南还设立界于预后较好或较差之间的一个中间组，并考虑到患者的年龄、病因和并存疾病。此外，欧洲指南还根据预测变量，将患者的病情和状态分为以下三类：病情稳定且状态满意、病情稳定但状态欠满意、病情不稳定且恶化，以此对患者下一步治疗提出建议。

(1)病情稳定且状态满意指患者具备 “预后较好”的主要参数。

(2)病情稳定但状态欠满意指患者不具备“预后较好”的一些参数，尽管病情稳定但医生认为该患者未达到满意状态，需要到专门的医学中心进行重新评估并制定不同的治疗方案。

(3)病情不稳定且恶化指患者具备 “预后较差”的主要参数，需要强化治疗、改善右心功能。

6 治疗策略

6.1 一般措施和基础治疗：欧美指南均强调一般措施和基础治疗的重要性，但在抗凝药物治疗的标准略有差异。美国专家共识推荐对IPAH患者使用华法令抗凝治疗，并将国际标准化比值设定为1.5～2.5，而对于APAH患者由于推荐治疗所依据数据较少，仅推荐此类患者在疾病晚期阶段进行抗凝治疗。欧洲指南推荐对IPAH、可遗传性PAH、药物相关的PAH患者使用华法令抗凝，国际标准化比值在2.0～3.0(建议等级/证据级别：IIa/C)，而APAH抗凝治疗的建议等级/证据级别为IIb/C。

6.2 特异性治疗：欧美指南均强调可能适合长期钙通道阻滞剂治疗的全部患者均应做急性血管扩张试验，钙通道阻滞剂仅适用于急性血管扩张试验呈阳性应答的患者。

对于急性血管扩张试验阴性患者，欧美指南有所差异：

(1)美国专家共识根据PH危险度评估来决定患者的治疗策略。若无阳性应答，且临床评估为低危，则推荐的一线治疗为内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂。如果口服药物不合适，则要根据患者情况和每一种治疗的不良反应和风险来考虑其他治疗。对于临床评估结果考虑为高危的患者，推荐的一线治疗应为持续静注依前列醇或曲前列素。若单一药物初始治疗效不佳，则考虑联合治疗。肺移植和/或房间隔造口术的时机选择具有难度，可用于虽经最佳药物治疗但病情仍进展的患者。

(2)欧洲指南根据WHO肺动脉高压功能分级决定治疗策略。WHO肺动脉高压II级患者推荐内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂作为治疗药物;WHO肺动脉高压III级患者推荐的治疗为内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂或前列环素类似物;WHO肺动脉高压Ⅳ级患者推荐的一线治疗为持续静注依前列醇(建议等级/证据级别：I/A)，安倍生坦，波生坦和西地那非作为二线治疗(建议等级/证据级别：IIa/C)，联合治疗对于此类患者也可作为初始治疗。对单一药物反应不佳的患者应考虑序贯的联合治疗，包括内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂，或前列环素类似物+内皮素受体拮抗剂，或前列环素类似物+5型磷酸二酯酶抑制剂(建议等级/证据级别：IIa/B)。在专业的医疗中心，还可以考虑三联治疗。若药物治疗无效可考虑肺移植和/或房间隔造口术，但只能在有经验的中心操作(建议等级/证据级别：I/C)。

7 患者随访

对于PAH患者，欧美指南均建议定期随访。稳定的PAH患者应当每3～6个月访视1次，随访评估内容包括临床评估(WHO肺动脉高压功能分级和ECG)、运动耐量(6min步行距离或心肺运动试验)、BNP或NT-BNP、超声心动图和右心导管检查(以上建议在欧洲指南：建议等级/证据级别 I/C)。对于存在晚期症状、右心衰以及明显异常血液动力学指标的不稳定患者以及那些采用肠外药物治疗或者联合治疗的患者，应当更为频繁地进行访视，美国指南建议每1～3个月访视1次。在专门的中心，PAH患者最好每年进行右心导管检查，若调整新的治疗方法后建议每3～6个月进行右心导管检查以了解右心功能情况。

8 特殊类型的PAH

8.1 儿童PAH

美国专家共识和欧洲指南均指出儿童PAH与成人有所不同：儿童PAH以先心病相关性或特发性/可遗传性PAH为主;儿童PAH预后更差;晕厥在儿童PAH中更多见，在右心衰竭出现前即有猝死发生。儿童PAH的诊断和治疗可借鉴和应用成人的方法(欧洲指南：建议等级/证据级别IIa/C)。儿童PAH的确诊同样依靠右心导管检查并应进行血管扩张试验，但由于儿童进行此类操作需要全身麻醉，增加了操作风险。在美国专家共识还详细介绍新生儿的持续性PH(PPHN)，这是一种肺血管阻力增加、心脏右到左分流以及严重低氧血症的综合征。PPHN常常与肺实质异常相关，包括吸入胎粪、肺炎、败血症、肺发育不全和肺泡毛细管发育异常，但也有部分无肺实质性疾病的证据，且病因不明。吸入一氧化氮(NO)和可能有效的5型磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非)的治疗原理是基于内源性NO的绝对或相对缺失。通过高频通气促进肺泡撑开可能增加吸入NO的疗效。体外膜肺氧合改善了难治性低氧血症新生儿的生存。尽管PPHN的治疗策略有重大进展，但该疾病的发病率和死亡率仍分别为10%～20%。

8.2 先天性心脏病相关性PAH

成人先心病PAH的发病率约5～10%。与美国专家共识不同，欧洲指南将此类患者根据临床和解剖—病生理分类，同时欧洲指南对于此类患者的治疗也有基于循证医学的建议：内皮素受体拮抗剂波生坦用于WHO肺功能 III级的艾森曼格综合征的患者(建议等级/证据级别I/B);其他内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类似物可用于艾森曼格综合征的患者(建议等级/证据级别IIa/C);若无咯血会仅有轻度咯血症状，抗凝药可用于有肺动脉栓塞和心力衰竭的患者(建议等级/证据级别IIa/C);氧疗能够增加动脉血氧饱和度并改善症状(建议等级/证据级别IIa/C);钙通道拮抗剂不建议用于艾森曼格综合征的患者(建议等级/证据级别III/C)，经验性地使用钙通道拮抗剂对患者是危险的。对药物治疗无反应的患者可选择心肺移植手术。

结缔组织病相关性PAH、门脉高压相关性PAH和HIV感染相关性PAH这三个亚类在美国专家共识中未予介绍，而在欧洲指南中则进行详细地阐述。

8.3 结缔组织病相关性PAH

PAH是系统性硬化症、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病等结缔组织病的重要并发症。登记注册研究显示其发病率仅次于IPAH。血流动力学资料证实系统性硬化症患者中PAH的发生率为7%～12%。其发生机制仍不清楚，免疫机制可能起一定作用。症状和临床表现与IPAH相似，但与IPAH相比，具有以下特点：主要是女性患者(女性：男性为4：1)，年龄较大(平均诊断年龄66岁)，伴有并发症(肺纤维化、左心疾病)，预后更差。其诊断策略同IPAH(建议等级/证据级别I/A)。有相应症状的硬皮病患者应进行超声心动图检查以筛查是否有PH(建议等级/证据级别I/B)，有相应症状的其他类型结缔组织病也应进行超声心动图检查以筛查是否有PH(建议等级/证据级别I/C。所有怀疑有PAH的结缔组织病患者，尤其是需要特异性药物治疗者应行右心导管检查(建议等级/证据级别I/C)，急性血管反应试验的阳性率低于IPAH，长期钙拮抗剂治疗的的阳性率低于IPAH。结缔组织病相关性PAH 的治疗策略同IPAH。根据患者个体情况可以加用口服抗凝药物(建议等级/证据级别IIa/C)。

8.4 门脉高压相关性PAH

此类PAH约占总PAH的10%，大约1～2%的肝脏疾病和门脉高压的患者会进展至PAH。其发生机制尚不清楚，可能与来自胃肠道的毒素无法经肝脏清除而直接经门体分流导致肺血管内皮损伤，此外还可能与高输心出量有关。有相应症状的肝病患者或需肝脏移植的患者应行超声心动图检查以筛查是否有PH(建议等级/证据级别I/B)。所有肺动脉收缩压增高的患者均应行右心导管检查以了解血流动力学改变并确定预后和治疗方法。与IAPH相比，此类患者具有较高的心排血量和较低的肺血管阻力，预后似乎更好。门脉高压相关性PAH患者治疗同IAPH但要考虑并存疾病(建议等级/证据级别IIa/C);由于增加出血风险，不推荐使用抗凝治疗(建议等级/证据级别III/C);mPAP≥35mmHg和或PVR>250 dynes.s.cm-5是肝移植的禁忌症(建议等级/证据级别III/C)。肝病终末期合并PAH且经选择的患者可考虑行肝肺联合移植或肝脏心肺联合移植，3年的生存率为62%。
 

8.5 HIV感染相关性PAH

HIV感染者中PAH的发生率约0.1～0.5%。其发生机制仍不清楚，由于此类患者的丛样病变中未发现病毒颗粒，推测可能与病毒感染的炎症反应以及生长因子的间接触发作用有关。HIV感染者出现无法解释的呼吸困难需进行超声心动图检测以明确是否有肺动脉高压、心肌炎、心肌病(建议等级/证据级别I/C)。此类患者治疗同IAPH，但要考虑药物之间的相互作用(建议等级/证据级别IIa/C)。此外，由于增加出血风险，不推荐使用抗凝治疗(建议等级/证据级别III/C)。有研究表明此类患者血管反应试验为阴性，故不考虑钙拮抗剂治疗。

9 PVOD和PCH

如前所述，与美国专家共识不同，在欧洲指南中因PVOD和PCH的病理改变、临床表现、治疗方法与其他类型的PAH有一定的差别，而归于特殊亚类，列为1´类，并在欧洲指南对此类疾病进行了较详细介绍。这两种疾病十分罕见，现有文献报道不足200例PVOD和PCH。有文献报道，家族性PVOD患者中发现骨形成蛋白受体-2基因突变，这提示PVOD与PAH是同一疾病谱的不同表型。与IAPH相比，PVOD以男性患者为主且预后更差。综合分析临床表现、体格检查和影像学检查可判断患者是否有PVOD的高度可能性，从而避免患者接受肺活检(诊断PVOD的金标准)。与其他类型PAH相比，PVOD患者缺氧和肺弥散功能障碍更严重。胸膜下增厚的间隔线、以肺叶为中心的毛玻璃样改变(与IPAH以小叶分布的特征区别)和纵隔淋巴节病是PVOD在高分辨CT的典型改变，这三种表现联合诊断PVOD的特异性达100%，敏感性为66%。PVOD的血流动力学改变与IPAH相似，由于PVOD病理改变发生在小静脉而不累计较大的静脉，PWP几乎都是正常的。由于接受PAH特异性药物治疗有引起肺水肿的风险，PVOD患者只能在富有经验的中心治疗(建议等级/证据级别：IIa/C)。其彻底治愈的方法只有心脏移植，因此一旦PVOD的诊断成立，建议患者去心脏移植中心进行评估(建议等级/证据级别：I/C)。PVOD和PCH的临床表现和治疗方法十分相似，只能依据病理改变才能区别这两种疾病。

近年来在PH领域的研究取得了令人瞩目的进展。2009版的美国专家共识和欧洲指南无疑是这一领域的最新推荐文献，对指导我国PH的防治工作必有所裨益，但笔者认为学习和应用欧美指南应注意以下几点：

首先，美国指南是以专家共识形式出版，而欧洲指南的证据水平大多数只是C级，即这些推荐的主要依据是专家的共识、小规模研究和注册研究，缺少恰当的循证医学证据。我们期待更多的前瞻性随机对照研究的出现。

其次，欧美指南大多基于西方人群的研究，分析西方人群所得出的结论是否适合中国人群仍不得而知。我们在学习这些指南的精髓之处时，更应该思考多进行一些以中国人为目标人群的研究。

第三，由于中国的人口基数大且先天性心脏病的发病率高，各种PH患者在我国也是一个庞大的人群。如果完全照搬欧美指南，PH的诊治费用将是沉重的医疗负担。结合我国的实际情况，如何选择成本效益比最佳的诊治策略也许将是一个漫长的探索过程。

参考文献：

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