急性冠状动脉综合征患者治疗的现状

急性冠状动脉综合征(ACS)患者住院死亡率和远期死亡率分别为6%和12%。近年来，ACS治疗领域的临床研究和循证证据越来越丰富，指南推陈出新。但是临床实践与指南仍然存在很大差距。首先，大规模临床研究排除了合并多种疾病的患者，而其中很多是高危患者;其次，受到多种因素的影响，并非所有患者均能接受指南推荐的最佳治疗策略。尽管血运重建治疗对高危ACS患者优于药物治疗，但由于各种原因，相当一部分患者没有接受血运重建。更糟的是，相对于介入治疗的患者，这些患者药物治疗更不充分。对于非介入治疗ACS患者，应该重视和加强循证用药，这也是制定本共识的目的。

全球最大的ACS注册研究-GRACE研究(Global Registry of Acute Coronary Events)显示1999-2006期间，NSTEACS患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的比例稳步增长，冠状动脉旁路移植术(CABG)变化不明显，大约40%的患者没有进行导管检查，仅半数患者进行血运重建术。GRACE研究同时显示， NSTEACS患者32.5%接受了PCI治疗，STEMI患者介入治疗的比例为53.7%。其中，低危患者接受PCI治疗的比例(40%)明显高于中危和高危患者(分别为35%和25%)。比较早期介入和早期保守治疗的临床研究发现，大约有10-20%的早期介入治疗组患者虽然有明显病变，但由于其他合并症等原因而未进行血运重建;造影结果为三支病变的患者中，约25%没有进行血运重建。

多项注册研究显示非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况很不理想。REACH是一项全世界40个国家参与的门诊冠心病患者治疗情况的调查，冠心病患者接受PCI、CABG和保守治疗的比例约各占三分之一。分析结果：PCI组患者年龄最小，而药物治疗患者的主要特征：高龄(年龄大于PCI患者，但与CABG相似)，女性多于男性。非血运重建治疗患者接受几乎所有指南建议的药物治疗的比例均明显低于血运重建患者，包括：阿司匹林、双重抗血小板、他汀、ACEI/ARB、β-阻断剂。可能的原因：介入术中和术后的某些治疗使患者更加容易接受指南建议的药物，如植入药物洗脱支架后双重抗血小板;血运重建患者对疾病的认知度较高，更重视疾病和长期治疗。另外一个原因是，心血管专科医生对药物治疗患者的关注要少于介入治疗患者。

中国的治疗现状与国外有很多相似之处。CPACS (The Clinical Pathways for Acute Coronary Syndrome in China)研究登记注册了2004年-2005年，18个省51家医院的2973例ACS患者，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者和非ST段型抬高ACS患者分别占43%和57%。结果显示ACS住院死亡率约为5%。无论是三级医院还是二级医院，对ACS患者的干预和治疗均没有采用危险分层，住院期间再梗死和心力衰竭的发生率在二级医院明显较高。STEMI患者急性期再灌注治疗的比例较低：有导管室的医院36%的患者接受了再灌注治疗(12小时内)，无导管室的医院为31%，而直接PCI的比例仅分别为16.3%和6.6%。根据GRACE积分进行分层后发现，患者接受介入检查和介入干预的程度与危险评分成反比，高危、中危和低危的患者接受介入治疗的比例分别为27.5%、44.5%和44.4%。不稳定心绞痛患者约40%进行介入治疗，约50%进行冠状动脉造影。而最终接受介入治疗的比例：STEMI为52.7%，NSTEACS为39%，CABG所占比例仅为3-5%。治疗药物中，阿司匹林的使用率超过95%，氯吡格雷在三级医院为63%，在二级医院为36.5%。

另外一项在全国32家医院进行的TREAD研究(Registry of TREatment Guideline ADherence in Non PCI treated Non-STE ACS)登记注册出院诊断为NSTEACS而入院时未接受PCI治疗的患者。初步分析显示，90%的患者使用了阿司匹林(剂量中位数100mg)，入院24小时内使用氯吡格雷的患者占56%，其中仅20%正确使用了负荷剂量300mg，出院时使用双重抗血小板治疗的比例为42%。出院时所有指南推荐的治疗药物的比例均较住院期间下降。可见在中国，ACS患者的诊断、危险分层和治疗没有依从指南，但上述两项研究均没有分析影响因素。

急性冠状动脉综合征治疗的影响因素

ACS治疗受很多因素的影响，包括社会、经济、患者和医院等因素。

首先，医院的资源是决定NSTEACS患者是否进行血运重建的重要因素。GRACE研究发现，有导管室的医院因为有条件、不需转院，进行PCI和CABG的比例较高。

其次，ACS的治疗决策是很复杂的临床问题，是否进行PCI可能更多与血管造影的特点相关，而并非仅仅取决于患者的危险特征。有多种危险评分方法(GRACE，TIMI，PURSUIT危险模型)用于危险分层;但临床医生并没有常规应用危险分层;况且任何一个危险分层方案都不能完全反映所有患者的危险程度，而患者的临床情况不断变化。

第三，患者的某些临床特征也影响治疗决策。GRACE研究中，无胸痛的ACS患者占8.4%，其中23.8%患者最初被误诊。与具有典型症状的患者比较，无胸痛患者接受有效药物的几率更小，住院期间死亡率更高。表现为晕厥/晕厥前兆、恶心、呕吐、呼吸困难和无症状患者的院内死亡率较高。此外，还有相当一部分ACS患者表现为典型心力衰竭症状，常常没有胸痛，某些被误认为仅仅是急性心力衰竭，而心力衰竭往往提示患者伴随严重的冠状动脉疾病，预后不良。欧洲心脏调查数据显示ACS患者出现心力衰竭症状很常见(26%)，与院内和30天死亡率增加有关，心力衰竭患者接受导管和介入治疗的比例很低，β-阻断剂和他汀的使用较少。

第四，部分患者虽然高危但存在介入治疗的禁忌证。美国三级医院中注册的CRUSADE研究发现，大约有25%的患者存在介入治疗禁忌证，最常见的是合并其他内科疾病。具有某些特征的患者进行导管和血运重建治疗的可能性小，如高龄、女性、种族、慢性肾衰、糖尿病、心力衰竭或心力衰竭病史。GRACE和EURO-ACS均发现高龄和合并心力衰竭患者较少进行介入治疗。另外，社会经济水平较低的患者进行导管治疗也较少，可能与缺少医疗保险有关，即使是全民医保也只能部分减少这种差距。很多患者不适于进行介入治疗，而且有相当多的患者因为手术相关的并发症危险太高，可能永远无法进行介入治疗。

总之，ACS患者的治疗决策受到就诊医院条件、临床情况、患者本身和经济因素的影响。无论是临床试验还是临床实践均提示部分高危患者没有接受血运重建治疗，这些患者往往高龄或合并多种疾病，如肾功能不全和心力衰竭，而非血运重建患者药物治疗明显不足。目前还很难保证所有高危患者均接受血运重建治疗，我们应该强调对ACS患者进行危险分层，同时对非血运重建治疗的患者加强有循证依据的药物治疗和管理。

非介入治疗急性冠状动脉综合征患者的抗血小板治疗建议

2007年，ESC和ACC/AHA分别发布了NSTEACS指南和部分更新的STEMI治疗指南。基于近年来关于早期介入治疗的大量研究，指南的重要变化之一是将NSTEACS患者的治疗策略分为早期介入治疗和早期保守治疗。早期介入治疗可以理解为数小时或48-72小时内进行介入治疗。早期介入治疗能够降低高危患者的心绞痛复发、远期死亡率和心肌梗死再发。临床实践中，由于较为复杂的原因导致很多高危ACS患者并没有进行早期介入治疗。除了低危患者无需血运重建外，未接受介入治疗的患者可能包括以下几种情况：1. 没有正确的进行危险分层，未及时识别出中危和高危患者;2. 没有进行冠状动脉造影，包括STEMI患者中接受溶栓治疗的患者;3、冠状动脉造影发现冠状动脉病变不严重;4、冠状动脉造影发现冠状动脉病变严重，但是拒绝或不能进行血运重建治疗。这些患者中很多是高危、老龄和合并多器官功能异常的患者，因此对于这些患者应该加强药物治疗。

一、 NSTEACS的危险分层

根据患者的病史、症状、心电图、生物标志物和危险评分确诊ACS，并综合评价ACS患者的危险程度。由于患者的临床情况经常发生变化，应该对患者的危险程度进行动态评估。重复12导联心电图(初诊及10分钟后、6小时、24小时和出院前)，尤其是当患者症状有变化时，常规检查18导联心电图。同时立即测定肌钙蛋白(60分钟内得到结果)，如果初次检测结果为阴性，应于6-12小时后重复。住院期间，通过超声心动图检查来鉴别诊断，如心包心肌炎，主动脉夹层等。病情稳定、心电图正常、肌钙蛋白阴性的患者出院前可进行无创检查。

患者远期预后不良的危险因素包括：年龄、血压、心率、心功能、糖尿病、既往冠心病病史;心电图显示ST压低;实验室指标：肌钙蛋白、肾功能、BNP/NT-proBNP等;超声心动图测EF值，三支病变或左主干病变。

危险评分的方法有很多种，推荐使用GRACE或TIMI评分。GRACE计分的主要参数包括年龄、心率、收缩压、血肌酐水平、Killip分级、ST段压低、心肌标志物升高及心脏骤停。GRACE计分系统的参数较多，计算较为复杂，但网上可以免费使用专用的计算器，输入参数即可。TIMI评分简便，但是对未来心血管事件的预测较差。建议至少在患者入院和出院时分别评估一次。

危险分层有助于正确选择早期治疗策略(介入或药物)，但无论患者是否高危，均应该给予氯吡格雷+阿司匹林的双重抗血小板治疗。

二、抗血小板药物及治疗建议

血小板活化是ACS发病机制的关键环节，不但斑块破裂的急性期，而且在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板，因此抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终。目前抗血小板治疗主要包括三类，即水杨酸类、噻吩吡啶类和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。ACS急性期和长期口服抗血小板治疗仍以阿司匹林联合氯吡格雷为主，高危或PCI患者可能联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。

1 阿司匹林

作用机制：阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶-1，从而阻止血栓烷A2的形成，阿司匹林对其他激动剂所引起的血小板聚集没有影响。

剂量：抗栓协作组荟萃分析包括了195项临床研究，结果显示阿司匹林能够使心血管死亡、心肌梗死和卒中降低22%，其中包括ACS患者。尽管没有在ACS患者中比较阿司匹林剂量的研究，但抗栓协作荟萃分析提示阿司匹林在75-1500mg范围内作用疗效相似，而随剂量增加出血明显升高。因此，长期治疗的最佳剂量为75-150mg。为了使阿司匹林迅速起效，建议ACS患者初诊时给予负荷剂量150–300mg。

不良反应：阿司匹林常见的副作用是胃肠道不适，消化道出血，报道的发生率约为5-40%，出血危险与剂量相关。CURE研究中阿司匹林的剂量为75-325mg，无论是否与氯吡格雷联合，严重出血的发生率随阿司匹林剂量明显增加。阿司匹林过敏较少，表现为哮喘、荨麻疹。

药物相互作用：尽量避免同时使用布洛芬，布洛芬可阻断阿司匹林的抗血小板作用。联合其他抗血小板和抗凝药物时，出血并发症的危险增加。

适应症：所有确诊ACS的患者，不存在禁忌证禁忌症时均应该长期使用。

禁忌症：活动性出血或出血性疾病;活动性消化性溃疡;严重控制不良的高血压;严重过敏反应或不能耐受(表现为哮喘及鼻息肉);重要脏器的出血：如胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等。

治疗建议：

NSTEACS患者，所有患者如能耐受，尽早给予阿司匹林，负荷剂量150–300mg，随后均长期治疗，维持剂量为75–100 mg 。

ACS患者拟行CABG术前不建议停药。

怀疑为STEMI的胸痛患者，除非有禁忌证，应该给予阿司匹林150-300mg嚼服，因为非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快;STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150-300mg嚼服，随后长期治疗，每天75-150mg;

服用阿司匹林后出血或有出血危险因素的患者，推荐使用小剂量阿司匹林(≤100mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。如果因胃肠道出血而应用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂。

2 氯吡格雷

噻蒽并吡啶类衍生物，不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。噻氯匹定(Ticlopidine)和氯吡格雷均为ADP拮抗剂，可抑制ADP介导的血小板聚集并能延长出血时间。直接比较氯吡格雷和噻氯匹定的研究显示氯吡格雷和噻氯匹定疗效相似，但氯吡格雷的耐受性更好，比噻氯匹定安全且服药方便，骨髓毒性较低。

适应症： ACS患者无论采取介入治疗或药物策略，如不存在禁忌证，与阿司匹林联合治疗。

剂量：急性期首先给予负荷剂量300mg，长期维持剂量为75mg。在非介入治疗患者中，更高的负荷剂量(600mg-900mg)的证据尚不充分。

不良反应：噻氯匹定的不良反应包括：胃肠道不适，中性粒细胞减少;血栓性血小板减少性紫癜;

服用噻氯匹定的患者在服药的最初3个月内需要监测全血细胞计数，每2周一次，以后应半年至每年检查一次为宜。

尽管研究证实了噻氯匹定能够降低NSTE ACS患者的死亡和心肌梗死发生率，但该药起效慢、副作用大(胃肠道副作用、中性粒细胞和血小板减少)，目前已被氯吡格雷取代。氯吡格雷的主要证据包括CAPRIE 、CURE、COMMIT-CCS2及近期公布的CHARISMA研究。CURE研究比较了阿司匹林基础上联合氯吡格雷(负荷剂量300 mg，以后每天75 mg)与单用阿司匹林的疗效。结果显示，联合组死亡、心肌梗死和卒中发生率明显下降，并且在不同危险分层和亚组患者中获益一致。24小时内即出现终点事件减少，并一直持续到12个月。该研究确立了NSTE ACS患者急性期应用氯吡格雷的地位。

CAPRIE研究首先在非急性期患者(近期发生缺血性卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病)中发现氯吡格雷优于阿司匹林，且严重出血并没有明显增加。

近期公布的CHARISMA研究为氯吡格雷的长期治疗提供了新证据。该研究包括了两类人群，一部分为确诊心血管疾病的患者，共12153例;还有一部分为仅具有高危因素并未确诊心血管疾病的患者。研究显示，在总体人群中，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷与单用阿司匹林比较终点事件没有统计学差异。但是对已确诊心血管疾病患者进行亚组(其中心肌梗死患者占10.4%，此外还包括缺血性卒中、外周动脉闭塞型疾病患者)分析，显示双重抗血小板治疗明显优于单用阿司匹林，而GUSTO严重出血增加但没有达到统计学差异(1.7%与1.3%)。因此，已确诊心血管疾病的患者接受双重抗血小板治疗的获益明显大于风险，

COMMIT-CCS2和CLARITY-TIMI28为STEMI患者在急性期联合应用双重抗血小板治疗提供了证据。COMMIT-CCS2研究中，随机了45852例发病24小时内的STEMI患者，阿司匹林基础上加氯吡格雷75mg每天一次(没有负荷剂量)使死亡、再梗死和卒中的风险减少9%，无论患者是否接受溶栓治疗均可获益，出血风险增加不明显。该研究没有年龄上限，79岁以上人群占26%，平均14.9天，最长4周。CLARITY-TIMI28研究入选18-75岁，发病12小时内的STEMI患者，氯吡格雷负荷剂量300mg，维持量75mg/d 。基于上述两项研究，较为肯定的是双重抗血小板治疗有益，但是负荷剂量对于高龄患者的疗效和安全性还不确定。

更长期的使用双重抗血小板治疗还不确定，如果将NSTEACS患者的经验进行外推到STEMI患者，长期治疗(如1年)可能有益，STEMI患者可以考虑长期服用氯吡格雷。德国的ACOS注册研究评价了氯吡格雷对STEMI患者出院后1年死亡率的影响。5886例患者(35.5%单用阿司匹林，64.5%联合双重抗血小板)，无论最初是否进行再灌注治疗或溶栓、直接PCI，调整基线特征后，多因素分析显示出院后，阿司匹林联合氯吡格雷与单用氯吡格雷比较死亡率明显下降(绝对危险下降8.7%)。尽管PCI术氯吡格雷的负荷剂量可以选择600mg，更快起效，但对于单纯药物治疗的ACS患者，其临床获益尚不明确。此外，如患者在12-14小时内进行溶栓治疗，负荷剂量300mg即可。

NSTEACS患者不准备进行早期(5天内)诊断性冠脉造影或冠状动脉旁路移植术的患者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300 mg，以后每天75 mg。 除非有出血的高风险，应持续应用12个月。

STEMI患者无论是否采用纤溶治疗，应该给予氯吡格雷75 mg/天，应该至少持续两周14天，并且可以考虑长期治疗，如1年。如年龄小于75岁：给予负荷剂量300mg(75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量)。

正在服用氯吡格雷患者，拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议手术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险。

如果患者有长期抗凝治疗的适应症：如慢性心房颤动和心房扑动，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg。