作者：韩学尧 纪立农

 作者单位：100044北京大学糖尿病中心，北京大学人民医院内分泌科

作者简介：韩学尧，副主任医师，1992年毕业于山东滨州医学院医疗系，1995年获北京大学内科学硕士学位，2003年获北京大学内分泌代谢病专业博士学位。现任中华医学会糖尿病学分会青年委员会委员，中国糖尿病杂志编委。主要研究方向为T2DM遗传流行病学，主持或参加国家自然科学基金等课题多项，发表论文20余篇。

2006年前T2DM的遗传学研究进展是相对缓慢的，糖尿病遗传学研究的艰难程度被人们称为“遗传学家的噩梦”。上世纪90年代中期，采用了基因连锁分析的定位克隆研究策略，成功地发现了几个符合孟德尔遗传模式的糖尿病致病基因(如年轻的成人发病型糖尿病，MODY)。在此鼓舞下，遗传界掀起了定位克隆普通T2DM基因的“小高潮”。

在随后的10年里，国际上对大量T2DM家系在全基因组范围内进行连锁分析(全基因组扫描)，几乎在每条染色体上都见到连锁信号，但只有目前尚未定论的2号染色体上的Calpain 10被发现可能与T2DM相关[1]，这一研究策略似乎对识别T2DM这一复杂遗传病易感基因并未奏效。

而另一种研究策略——病例-对照研究同样也步履艰难，虽然对数百个候选基因进行了研究，但很长一段时间内只有过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPAR-γ)[2]和KCNJ11(ATP敏感钾通道亚单位)[3]基因在多个研究中得到了一致性的结果，这主要是因为我们对糖尿病发病机制的认识还非常有限，与血糖稳态相关的许多代谢通路还不清楚，导致人们所选择的候选基因只占与血糖稳态相关的基因中很少的一部分，而且早期病例?对照研究的样本量小，无法克服病例?对照研究设计的固有缺陷，如更易受人群分层、遗传异质性和对轻中度作用基因的研究把握度低等因素的影响，研究结果重复性差。

可喜的是，近年的科技进步使这一瓶颈问题得以解决，随着高通量精确的单核苷酸多态性(SNPs)分型技术(如Affymetrics 和Illumina)的发展以及检测成本的降低，使一些研究基金足以支持大规模(成千上万个样本)病例?对照研究，这些研究有足够的把握度识别作用相对较弱的基因，不仅验证了前期的一些已知基因位点的作用，还发现了多个新的与T2DM相关的基因[(如肝细胞核因子1β(TCF2)、WFS1(Wolfram)、肝细胞核因子7样因子2(TCF7L2)，其中TCF7L2是目前发现的在欧洲裔人群中作用最强的基因(OR=1.35)[4?6]，实际上此基因中与T2DM相关的SNPs位点并不是位于前期研究者们通过家系连锁分析发现的连锁信号最强的区域内(实属意外发现)，提示基于染色体不同区域选择SNPs (如在全基因组范围内)进行病例对照研究完全有可能发现一些新的T2DM基因位点。此时，全基因组测序、HapMap构建完成，人类对整个基因组上的变异的分布特点和彼此的相关性(连锁不平衡)有了充分认识，只需要检测其中几十万个SNPs位点，就可窥一斑而知全豹，捕获整个基因组百万级SNPs的信息，使整个基因组范围内进行的关联研究(GWAS)成为现实。对T2DM的全基因组研究结果在2007年初相继报道，且非常一致地发现多个新的与T2DM易感性相关的基因(区)，这些基因(区)包括胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2 (IGF2BP2)、周期素依赖性蛋白激酶抑制因子2A/2B(CDKN2A/2B)、脂肪组织及肥胖相关(FTO)、调节亚单位相关蛋白1样因子1(CDK5)、干细胞表达同源盒(HHEX)、锌转运子(SLC30A8)。随后，这些基因位点的作用在不同人群中又得到了充分证实[2~11]。至此，与T2DM相关的基因(区)已达11个。他们包括：

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