陆颖理 吴晖 翟华玲

第70届美国糖尿病学会(ADA)科学年会于2010年6月25日—29日在美国佛罗里达州奥兰多隆重举行。在今年的ADA年会上，美国明尼苏达州罗切斯特著名糖尿病学家Robert A.Rizza 教授荣获ADA最高科学奖项——Banting科学成就奖，并做了题为《肝脏可以作为个体化治疗糖尿病的主要靶点》的Banting奖演讲。《中国糖尿病杂志》近日刊发了《2型糖尿病高血糖发生机制研究与治疗新视角》一文，对2010年ADA Banting奖演讲进行解读。

第70届ADA年会会场外景

第70届ADA年会会场外景

2010年ADA Banting奖演讲标题

Rizza 教授的研究团队在其早期研究中，率先对胰岛素诱导的低血糖的反调节机制进行了阐述， Rizza 教授的本次大会的演讲报告在全面阐述了糖尿病高血糖的发生机制后，着重阐述了肝脏在糖代谢中的作用。

肝脏在机体葡萄糖代谢途径中起关键作用

Rizza教授首先解释了机体餐后葡萄糖的代谢途径。在任何时间，血浆葡萄糖浓度的变化速率取决于葡萄糖进入血液和葡萄糖离开血液的量的平衡状态。即当葡萄糖的出现率(Ra)超过葡萄糖的消失率(Rd)时血葡萄糖的浓度开始增加，并且持续增加直到上述两者再次平衡(图1)。

图1葡萄糖代谢池的动态平衡(Ra=Rd)

机体进食后，葡萄糖从肠道吸收，随后进入肝脏内，一部分转变为肝糖原贮存，需要时通过肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。另一部分葡萄糖进入血循环后被外周组织如大脑、肌肉摄取利用。而肝外血循环中存在的丙氨酸、乳酸等三碳化合物又可通过肝脏糖异生作用转变为葡萄糖。因此，肝脏在机体葡萄糖代谢途径中起着关键的作用,是内源性葡萄糖产生(EGP)的主要器官(图2)。

图2 肝脏在机体葡萄糖代谢途径中起着关键作用,

是内源性葡萄糖产生(EGP)的主要器官

2型糖尿病患者存在肝脏胰岛素抵抗

Rizza 教授利用体内同位素示踪和各种组织插管术这一主要的研究方法，通过精准地定量，相继证明了：(1)2型糖尿病患者存在肝脏胰岛素抵抗。(2)2型糖尿病患者存在的肝脏胰岛素抵抗与肝脏葡萄糖的摄取作用减退有关。(3)不管是在轻度糖尿病人群还是重度糖尿病人群中，肝糖原的分解作用与肝糖异生作用都是增强的。(4)在2型糖尿病中，胰岛素的分泌延迟会导致更高的葡萄糖峰值;而胰岛素的作用降低会导致高血糖状态的延续。这在由于肝脏胰岛素抵抗伴发葡萄糖清除降低的情况下尤为严重。(5)在胰岛素相对不足时，对胰升糖素抑制作用的缺乏可以引起显著的高血糖状态;反过来，抑制胰升糖素的作用，可以改善葡萄糖耐量。即使在2型糖尿病的胰岛素异常状态下，仍可以改善血糖。

肝糖原分解增加、肝糖异生增强、

肝糖原合成作用减弱构成2型糖尿病高血糖

Rizza 教授对多年的研究进行总结，指出在2型糖尿病高血糖的发生中，肝脏起着关键的作用，肝糖原分解的增加、肝糖异生的增强、肝糖原合成作用的减弱等上述因素中的一项或多项的联合，再加上周围组织主要是肌肉组织对葡萄糖摄取能力的降低，共同构成2型糖尿病高血糖发生的机制。

因此，他认为对于糖尿病高血糖的治疗不应该不问其发病机制“一视同仁”，而应该在明确到底是上述哪方面原因引起的基础上“量体裁衣”、个体化治疗，这样糖尿病高血糖的治疗才会更为有效，同时风险更低。

专家点评·上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌代谢科 陆颖理 吴晖 翟华玲

对 Rizza教授的演讲，有几点值得关注与深思。

第一，Rizza教授所进行的一系列研究均是以人体为研究对象，进行体内非侵入性研究获得，其实验数据与结论较之以往的动物实验具有无法可比的准确性，能够很好地将实验室的研究成果向临床实践转化，对于防治人类糖尿病具有更重要的临床实际意义，是医学转化的典型。用这种技术可以研究各种物质在体内的代谢(包括糖代谢、脂代谢和蛋白质代谢)的动态过程。

第二，Rizaa 教授研究的准确性主要来自于其在研究中广泛采用了同位素示踪动力学这一先进的研究手段，对机体糖类的代谢在体内的转换在非侵入方式下进行精确定量。

第三，肝脏可以作为个体化治疗糖尿病的主要靶点。

总之，糖尿病高血糖的治疗不应该“一视同仁”，而应该“量体裁衣”、个体化治疗，这对临床上我们控制糖尿病患者的血糖提出了更高的要求，促使我们重新审视传统的糖尿病治疗方案，有利于建立对糖尿病患者更有针对性的临床治疗策略，也必将对临床糖尿病高血糖的治疗产生深远的影响。

全文详细内容请见《中国糖尿病杂志》2010年7月 第18卷 第7期(doi:10.3969/j.issn.1006?6187.2010.07.001)

2010年ADA Banting奖获奖者简介

Robert A.Rizza教授，医学博士，毕业于美国约翰霍普金斯大学，获佛罗里达大学医学院医学博士学位后一直在Mayo Clinic从事内分泌学的临床研究工作，现为Mayo Clinic医学研究中心主任、院长，曾任2005—2006年度ADA主席。

作者简介

陆颖理，医学博士，主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌代谢科主任。1988年毕业于浙江医科大学医学系，并获博士学位。 2001年在香港中文大学威尔斯亲王医院进行糖尿病临床研究和学习，2004年在日本留学，2009年在美国Mayo Clinic Dr. Robert Rizza 的研究室工作和学习。

来自中国的专家学者在2010年ADA年会会场交流

大会现场

链接

2010年ADA年会

专家点评·中华医学会糖尿病学分会主任委员 纪立农教授

“本届ADA年会涉及糖尿病治疗策略、临床管理等诸多问题，还发布了新药相关研究，并对临床医师关注的热点问题进行讨论。整体来看，糖尿病领域仍有许多待研究和解决的问题。会议强调糖尿病管理是一个漫长过程，一方面，对糖尿病患者不能只关注血糖，需要注重全面综合干预，另一方面，糖尿病患者存在异质性，个体化治疗至关重要。对临床医师而言，相对于追求新进展和新突破，针对现状、脚踏实地执行已明确的标准化治疗，是目前切实可行并使广大患者获益的有效措施。”

2010 ADA杰出科学成就奖

专家视角·北京同仁医院 杨金奎教授：2010年ADA杰出科学成就奖是ADA授予在科研领域有杰出贡献的青年科学家的重要奖项，本次获奖者美国密歇根大学马丁·迈尔斯(Martin G Myers)博士带来了瘦素(leptin)最新研究进展。应记者之邀点评如下。

瘦素是一种由脂肪组织分泌的肽类激素，最早在肥胖动物中发现其变异体。作为对能量平衡的反馈，瘦素可发挥三大作用：增加糖代谢、抑制进食及影响其他激素分泌。一旦瘦素及其受体的编码基因发生突变，可造成正常反馈减弱，动物研究显示进食增加、糖代谢受抑制、活动度减低、肥胖。Myers团队的很大贡献在于对瘦素受体作用后机制的探讨，其研究显示瘦素结合受体后可通过多条酪氨酸途径发挥作用，且这些途径中的作用可能是独立的，如存在只影响糖代谢或进食的途径。其研究还显示，下丘脑高度表达瘦素受体，这些受体可能存在不同亚型，表达量也存在性别差异，这有利于进一步了解瘦素的作用特点。

目前科学家已将瘦素作为治疗肥胖、改善糖代谢、调节生活方式的重要靶点。

辩论：MDI与CSⅡ孰优孰劣?

专家视角·南京大学医学院附属鼓楼医院 朱大龙教授 ：Blevins系统回顾了CSII对不同人群血糖控制效果及安全性优势的循证医学证据。Bergenstal则巧妙回避两者直接对比，从独特角度介绍了优化MDI治疗步骤，阐明MDI仍可作为强化胰岛素治疗方式。医生应根据CSII适应证选择患者，1型糖尿病患者应尽早启用CSII治疗，以获得平稳有效的血糖控制，有益于减少低血糖和并发症所致不良影响;对于病程长、胰岛β细胞接近衰竭的2型糖尿病患者，若需强化胰岛素治疗，可考虑选用CSII，但其较MDI的有效性尚待证实;妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠患者可在妊娠期间短期使用CSII，并在产后根据需要继续应用。须强调的是，有CSII适应证的患者因种种原因采用MDI替代治疗时，推荐采用每日4次以上注射方案(基础长效胰岛素+餐前短效或超短效胰岛素)，切忌贪图一时之便减少注射次数，这样才能更好地模拟胰岛素生理分泌状态，获得血糖平稳控制、并发症预防及生活质量的改善。

辩论：降糖新药心血管安全：FDA应严控?

专家视角·解放军总医院 潘长玉教授：降糖药物的心血管安全性是一个纷繁复杂的话题，目前尚无定论。糖尿病患者合并心血管疾病多见，导致降糖药物的心血管安全性研究可能受到多种混杂因素影响。Nissen教授2007年发表的荟萃分析揭示了罗格列酮的心血管安全隐患，但该分析存在一定缺陷，尤其未分析用药至心血管事件发生时间，因此无法确定药物与心血管事件增加的必然联系。之后Nissen教授也并未提供进一步证据支持自己的观点，正在进行中的维生素D干预的TZD评估(TIDE)研究头对头比较了罗格列酮与吡格列酮的心血管安全性，或能提供更具说服力的证据。总之，医学进步源于提出问题、深入探索并解决问题，就此而言，Nissen教授提出降糖药物心血管安全性的话题无疑具有积极意义，有利于提高人们对药物安全性的重视，从而使糖尿病患者获得更安全有效的治疗。

辩论：DPP-4抑制剂能否替代磺脲类药物?

专家视角·北京大学第一医院 郭晓蕙教授 DPP-4抑制剂和磺脲类药物降糖机制存在差异。磺脲类药物通过与胰岛β细胞膜上的受体(SUR)特异性结合，使细胞膜去极化，触发L型电压依赖的Ca2+通道开放，使胞浆内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌。DPP-4抑制剂通过提高体内有活性的胰高血糖素样肽1(GLP-1)水平发挥刺激胰岛素分泌作用。GLP-1的胰岛素促泌作用具有葡萄糖浓度依赖性，使DPP-4抑制剂在降糖同时发生低血糖风险低且不增加体重。另外，GLP-1可抑制α细胞释放胰高血糖素，减少肝脏葡萄糖产生，从而降低餐后血糖。但正因DPP-4抑制剂是酶抑制剂，其作用发挥需要一定前提。第一，体内GLP-1分泌量应正常，方可通过抑制其降解酶来提高活性;第二，GLP-1通过刺激β细胞分泌胰岛素发挥作用，因而患者β细胞功能状态是影响治疗反应的重要因素。也正因此，DPP-4抑制剂降糖效应受到一定限制，降糖幅度不及磺脲类(磺脲类降糖幅度可达1%～2%，而DPP-4抑制剂一般为0.5%～1%)。

而且，人们对DPP-4抑制剂安全性的认识不及磺脲类。UGDP研究曾怀疑磺脲类与心血管死亡增加相关，但英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)很快证实，磺脲类并不增加心血管死亡。还有观点认为磺脲类加速β细胞衰竭，我对此不认同。因为UKPDS、糖尿病终点进展试验(ADOPT)都显示，随治疗时间延长(如1年后)，接受磺脲类治疗者β细胞功能有所下降，但并不低于其他治疗组。磺脲类还有效价比好的特点。

综上，用刚上市两三年的药物来替代一类已有50年临床应用经验的药物似乎并不合理。糖尿病发病机制复杂，每种药物都有一定作用。中国2型糖尿病患者超重、肥胖者较西方人群少，但β细胞功能受损较明显，存在胰岛素缺乏，使用刺激胰岛素分泌的药物(如磺脲类)降糖，改善葡萄糖毒性对β细胞的进一步损伤，能获得很好效果。

2010年ADA年会精彩研究回顾

大会现场

HEALTHY研究

糖尿病高危青少年：学校干预可“减肥”

6月27日，为期3年的HEALTHY研究结果终获公布，并同期在线发表于《新英格兰医学杂志》。

研究纳入美国42所中学4600名6年级学生，予为期3年、以学校为基础的干预措施(学校膳食改变、长期强化体育运动及促进行为改变的课堂活动)。结果表明，这些措施显著降低了2型糖尿病高危青少年(肥胖或超重者，即基线体质指数处于第85百分位数以上者)的肥胖率。

但令研究者颇感意外的是，主要研究终点(超重和肥胖患病率)在干预组和对照组间无显著差异(两组均降低4%)。

美国糖尿病学会(ADA)医学与科学委员会主席贝延斯托尔(Bergenstal)教授认为，HEALTHY研究为改善糖尿病极高危青少年的预后提供了一种有效方式，只有不断创新来帮助儿童与青少年选择健康生活方式，才有可能阻止糖尿病流行。

ACCORD研究结果更新

强调平衡获益与风险的个体化治疗

ACCORD研究5年期结果显示，对心血管疾病极高危的2型糖尿病患者，无论强化降糖、降压还是使用他汀和贝特类联合降脂，都不能降低心血管疾病风险，但可改善微血管转归，如视网膜病变、肾脏和神经功能。

研究显示，强化降糖增加死亡率且无心脏益处，但对眼、肾脏和神经可能有益;强化降糖并控制血脂可延缓视网膜病变进展;他汀与贝特联用对总体人群无心脏益处，但高甘油三酯(TG)、低高密度脂蛋白(HDL)亚组人群或男性可能从中获益;强化降压无心脏益处，但可能减少卒中。

美国国家心、肺和血液研究所(NHLBI)西蒙斯·莫顿(Simons-Morton)博士认为，该结果强调患者为中心的个体化治疗，患者应与医生共同确定最优治疗方案。为改善眼部病变而承担死亡率升高和低血糖事件的风险是否值得?不同患者可能有不同的答案。

大会现场

关注新药

多项研究首发，linagliptin降糖安全有效

本届ADA年会发布了4项linagliptin Ⅲ期临床研究及一项日本人群研究，结果表明由勃林格殷格翰公司研发、每日口服1次的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂linagliptin降糖安全有效。

这4项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究观察了linagliptin(5 mg/d)单药治疗、与二甲双胍联合治疗、与二甲双胍和磺脲类药物联合治疗、与吡格列酮联合治疗的疗效和安全性。

结果显示，linagliptin可显著降低血糖，且患者耐受性良好，不影响体重，不会导致药物相互作用风险增高，未出现低血糖发生风险增高。且由于linagliptin主要经由肾脏以外途径排泄，研究显示无论2型糖尿病患者肾功能受损处于何种程度，均无需调整linagliptin给药剂量。同时，linagliptin还显示出对β细胞功能的改善效应，使长期有效降糖成为可能。

针对东方人群的日本研究也显示，linagliptin作为单药治疗，在改善2型糖尿病患者血糖控制方面较安慰剂和α糖苷酶抑制剂伏格列波糖疗效更好，且患者耐受性良好。

美国得克萨斯大学西南医学院罗森斯托克(Rosenstock)教授指出，肾功能受损在2型糖尿病患者中很常见，早期肾功能下降经常被漏诊，从而使患者无法接受理想治疗。对于这些患者，使用非常有效及安全的药物来降低低血糖风险也极其重要。相关研究显示，linagliptin仅有约5%的口服药经由肾脏排泄，无需进行剂量调整，这意味着非常重要的临床优势，不仅体现在医生为合并肾功能受损的2型糖尿病患者选择药物时，还体现在医生为那些伴有发生肾脏并发症风险的患者选择药物时。 ( 选编自《中国医学论坛报》)

美国糖尿病学会(ADA)展台